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Cancer Cell:揭示触发非酒精性脂肪性肝炎和肝癌产生机制

  1. IL-17A
  2. 地高辛
  3. 肝细胞癌
  4. 非酒精性脂肪性肝炎
  5. 非酒精性脂肪肝

来源:生物谷 2016-07-13 07:07

在一项新的研究中,研究人员证实一种促炎分子IL-17A是这种疾病产生的一种关键性因子,并且指出阻断IL-17A或利用地高辛等药物抑制分泌IL-17A的细胞可能能够用于阻止容易患上肝细胞癌的病人所患的非酒精性脂肪性肝炎。

2016年7月13日/生物谷BIOON/--非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是一种严重的肝脏疾病,先于肝细胞癌(HCC)出现,而且当前是无法医治的。

在一项新的研究中,来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员证实一种促炎分子IL-17A是这种疾病产生的一种关键性因子,并且指出阻断IL-17A或利用地高辛(digoxin, 一种抗心律失常试剂)等药物抑制分泌IL-17A的细胞可能能够用于阻止容易患上HCC的病人所患的NASH。

HCC是最为侵袭性的肝脏肿瘤,而且也是癌症相关死亡的主要病因。几种风险因素与这种癌症和它的早期阶段相关联,这种致癌过程背后的分子机制一直是未知的。

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)以过度的脂质堆积为特征,在肥胖人、病毒感染的病人或糖尿病患者之间广泛流行,而且它是HCC产生的一种重要的风险因素。然而,并不是所有的肥胖人都发展为最为严重的NAFLD,即NASH,其中NASH具有一种炎性因素。

论文通信作者Nabil Djouder解释道,“脂肪堆积本身并不能够解释NASH的出现。相反,炎症决定着这种疾病的发展和结果,这是因为仅有10%~20%肥胖的脂肪肝病患者将最终患上NASH。”

Djouder和他的同事们观察到当前不能够医治的NASH是几次“打击”的结果,“第一步就是过量的营养物导致促进炎症的DNA损伤”。

通过研究不同的模式小鼠,研究人员证实过量的营养物如何促进肝脏中癌基因URI表达。URI---也在病毒性肝炎中上调表达---导致肝细胞发生DNA损伤,接着这触发一种系统性炎症,以及白色脂肪组织和肝脏之间的交谈,从而最终导致NASH产生。

当DNA损伤在肝细胞中出现时,免疫细胞侵入肝脏中,特别是释放促炎分子IL-17A的Th17细胞。作为一种细胞因子,IL-17A诱导嗜中性粒细胞侵入白色脂肪组织,这会导致胰岛素耐受性产生和脂肪酸释放,从而导致NASH产生。Djouder说,“2型糖尿病似乎先于NASH和HCC出现。”

研究人员也将IL-17A注射进健康小鼠体内,然后观察到NASH的初始迹象如何在4周后出现,从而证实它在这种疾病的发展中发挥着一种至关重要的作用。再者,Djouder和他的团队利用多种方法---抗体、地高辛及其其他分子---阻断IL-17A,从而阻止NASH和HCC产生。

此外,URI表达和IL-17A水平与肥胖的、HBV感染和HCV感染的病人容易患上NASH和HCC之间存在正相关性。这一发现应当为阻止高风险患者(特别是糖尿病或肝炎病毒感染患者)患上NASH和HCC制定出新的预防策略铺平道路。

研究人员在论文中写道,“治疗HCC是我们社会面临着的一种社会经济挑战,而且利用地高辛阻断IL-17A可能为有较高风险患上NASH和HCC的HBC或HCV感染者提供一种有效的且廉价的预防手段。”(生物谷 Bioon.com)

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Metabolic Inflammation-Associated IL-17A Causes Non-alcoholic Steatohepatitis and Hepatocellular Carcinoma

Ana L. Gomes5, Ana Teijeiro5, Stefan Burén, Krishna S. Tummala, Mahmut Yilmaz, Ari Waisman, Jean-Philippe Theurillat, Cristian Perna, Nabil Djouder

doi:10.1016/j.ccell.2016.05.020
PMC:
PMID:

Obesity increases hepatocellular carcinoma (HCC) risks via unknown mediators. We report that hepatic unconventional prefoldin RPB5 interactor (URI) couples nutrient surpluses to inflammation and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), a common cause of HCC. URI-induced DNA damage in hepatocytes triggers inflammation via T helper 17 (Th17) lymphocytes and interleukin 17A (IL-17A). This induces white adipose tissue neutrophil infiltration mediating insulin resistance (IR) and fatty acid release, stored in liver as triglycerides, causing NASH. NASH and subsequently HCC are prevented by pharmacological suppression of Th17 cell differentiation, IL-17A blocking antibodies, and genetic ablation of the IL-17A receptor in myeloid cells. Human hepatitis, fatty liver, and viral hepatitis-associated HCC exhibit increased IL-17A correlating positively with steatosis. IL-17A blockers may prevent IR, NASH, and HCC in high-risk patients.

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