新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 基金与期刊 » J Immunol:类风湿性关节炎发病新机制

J Immunol:类风湿性关节炎发病新机制

来源:生物谷 2016-07-08 17:10

2016年7月8日 讯 /生物谷BIOON/ --类风湿性关节炎(RA)是一类慢性的系统性炎症,主要影响大关节处的滑液膜,尽管自体免疫CD4 T细胞以及失调的B细胞稳态是引发RA的主要因素,但其中的精细分子机制仍不清楚。最近的基因组相关分析鉴定出PTPN22基因所表达蛋白的一类单核苷酸突变R619W是引发RA以及其它自体免疫性疾病的关键原因。

 
PTPN22编码一类磷酸酶,它在T细胞中的功能研究的比较清楚:PTPN通过将T细胞信号通路中的关键分子去磷酸化(包括Src家族蛋白,ITAM基序,ZAP70以及Vav)而抑制TCR的信号活性。PTPN22缺失突变的小鼠相比野生型TCR信号活性有明显增强,PTPN22 R619W转基因小鼠与突变体小鼠有相似的表型,只是反应强度相对较弱。
 
虽然PTPN22缺失或突变引发的自体免疫效应与其磷酸酶活性有关,但其中精细的分子机制并不清楚。体外实验鉴定出一系列PTPN22的下游靶蛋白,但在生理条件下哪一类蛋白对自体免疫疾病的发生有影响并不清楚。
 
为了研究这一问题,来自爱丁堡大学的Rose Zamoyska课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。
 
首先,作者选择SKG小鼠进行研究。SKG小鼠具有ZAP70缺陷表型,因此能够容易引导产生RA的表型。另外,SKG小鼠T细胞在胸腺中的阳性选择与阴性选择具有明显的缺陷。与此相反,PTPN22缺失突变的小鼠虽然在CD4的选择方面有一点增强,但其阴性选择过程则没有明显的影响。因此,作者们希望了解PTPN22的缺失能够提高SKG小鼠的胸腺选择过程。
 
通过对SKG小鼠以及PTPN22缺失突变的SKG小鼠进行研究,作者发现PTPN22的缺失不能影响SKG小鼠胸腺选择过程。
 
进一步,作者通过体外实验证明双突变小鼠相比SKG小鼠其CD4 T细胞的反应能力有明显升高。而相比之下,Treg细胞的数量与功能则没有受到PTPN22的缺失的影响。
 
最后,作者利用甘露糖引导PTPN22缺失突变SKG小鼠与对照SKG小鼠产生RA,之后作者比较了两类小鼠的疾病发生情况。结果显示,突变体小鼠的疾病严重程度明显低于对照组。进一步,作者发现双突变的小鼠体内T细胞向Th17方向分化能力相比对照组有明显降低,这也许导致了小鼠对RA的敏感程度以及疾病严重程度的下降。(生物谷Bioon.com)
 
本文系生物谷原创编译整理,欢迎转载!点击 获取授权 。更多资讯请下载生物谷APP.
 
 
PMC:
 
PMID:
 
Loss of the Protein Tyrosine Phosphatase PTPN22 Reduces Mannan-Induced Autoimmune Arthritis in SKG Mice
 
Shatakshi Sood, Rebecca J. Brownlie, Celine Garcia, Graeme Cowan, Robert J. Salmond, Shimon Sakaguchi and Rose Zamoyska
 
The cytoplasmic phosphatase, protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22 (PTPN22), is a negative regulator of T cell signaling. Genome-wide association studies have shown that single-nucleotide polymorphisms in PTPN22 confer an increased risk of developing multiple autoimmune diseases in humans. The precise function of PTPN22 and how the variant protein contributes to autoimmunity is not well understood. To address this issue, we investigated the effect of PTPN22 deficiency on disease susceptibility in a mouse model of autoimmune arthritis. The SKG mouse expresses a hypomorphic mutant allele of ZAP70, which, upon exposure to fungal Ags, predisposes the mice to a CD4+ T cell-mediated autoimmune arthritis that closely resembles rheumatoid arthritis in humans. Surprisingly, SKG Ptpn22?/? mice developed less severe mannan-induced arthritis compared with SKG mice. Diminution of disease was not due to significant alterations in thymocyte development or repertoire selection in SKG Ptpn22?/? mice, even though T cell-mediated signal transduction was improved. Instead, Ptpn22 deficiency appeared to bias CD4 Th cell differentiation away from the Th17 lineage, which is pathogenic in this setting, to a more Th1/T regulatory-focused response. These data show that even small perturbations in TCR signal transduction pathways can have profound consequences on the differentiation of T cell lineages and thus for the development of autoimmune diseases.
 

相关会议推荐

2016癌症、炎症与免疫--微环境下的对话

会议时间:2016.09.02-2016.09.03     会议地点:上海

会议详情: http://www.bioon.com/z/2016Inflammation/Index.shtml

温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库