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PLoS Biol:线粒体特殊蛋白网络或可促进肿瘤细胞发生增殖转移

来源:生物谷 2016-07-11 23:43

图片摘自:www.shutterstock.com

2016年7月12日 讯 /生物谷BIOON/ --作为细胞的能量工厂,线粒体对于每个有机体都非常重要,因为其可以产生维持细胞生存的能量,但线粒体如何在癌细胞中发挥作用的机制目前并没有被完全阐明,一般而言,肿瘤细胞的增殖效率要远高于正常组织,因此科学家们就预测保留线粒体功能的机制或许对于支持肿瘤生长扩展非常重要。

近日刊登于国际杂志PLoS Biology上的一项研究报告中,来自维斯拓研究院(The Wistar Institute)的研究人员通过研究在肿瘤细胞的线粒体中鉴别出了一种特殊的蛋白网络,其对于维持癌细胞线粒体的清洁功能非常重要,不仅可以促进肿瘤细胞增殖,还可以帮助癌细胞迁移并且侵入到其它器官中。随后研究者关闭了该蛋白网络中单个亚单位,从而就可以大幅降低癌细胞生长和扩散的能力,这就或许就提供了一种新型的治疗靶点。

研究者Dario C. Altieri博士指出,该研究揭示了肿瘤如何快速适应处理自身高度生物合成需求的机制,线粒体在肿瘤处理能量需求用以生长和扩散上扮演着重要的角色,因此鉴别出肿瘤细胞维持线粒体功能并且促进异常细胞增殖和转移扩散的机制,或许就可以帮助我们开发治疗多种类型癌症的新型疗法。

此前有研究表明,控制蛋白质的折叠和稳定性,即蛋白质内稳态(proteostasis, PS)对于减少细胞压力非常重要,如今研究者已经知道肿瘤如何拦截蛋白质内稳态的机制,但这在线粒体中如何发生研究者却并不清楚。本文中研究人员发现的特殊蛋白网络或许就可以回答上述问题并且确定其在肿瘤发生过程中的角色,尤其是作为该蛋白网络中的一员—ClpP,被发现在原发性和转移性人类癌症中普遍处于高表达状态,同时ClpP还和患者生存期缩短直接相关。仅在这项研究中,研究者就在乳腺癌、前列腺癌等癌症中鉴别出了该亚单位处于过表达的状态。

最后研究者Jae Ho Seo博士说道,我们在靶向作用参与线粒体功能的多种途径上非常感兴趣,而且我们也已经鉴别出了一种特殊通路,该通路或许可以为我们提供一种治疗多种癌症的新型靶点;当然其它研究利用临床前模型也阐明了靶向线粒体中蛋白质的可行性,因此干扰线粒体特殊蛋白网络或许可以帮助我们找到有效遏制癌症发展的良方。(生物谷Bioon.com)

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The Mitochondrial Unfoldase-Peptidase Complex ClpXP Controls Bioenergetics Stress and Metastasis

Jae Ho Seo, Dayana B. Rivadeneira, M. Cecilia Caino, Young Chan Chae, David W. Speicher, Hsin-Yao Tang, Valentina Vaira, Silvano Bosari, Alessandro Palleschi, Paolo Rampini, Andrew V. Kossenkov, Lucia R. Languino, Dario C. Altieri

Mitochondria must buffer the risk of proteotoxic stress to preserve bioenergetics, but the role of these mechanisms in disease is poorly understood. Using a proteomics screen, we now show that the mitochondrial unfoldase-peptidase complex ClpXP associates with the oncoprotein survivin and the respiratory chain Complex II subunit succinate dehydrogenase B (SDHB) in mitochondria of tumor cells. Knockdown of ClpXP subunits ClpP or ClpX induces the accumulation of misfolded SDHB, impairing oxidative phosphorylation and ATP production while activating “stress” signals of 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation and autophagy. Deregulated mitochondrial respiration induced by ClpXP targeting causes oxidative stress, which in turn reduces tumor cell proliferation, suppresses cell motility, and abolishes metastatic dissemination in vivo. ClpP is universally overexpressed in primary and metastatic human cancer, correlating with shortened patient survival. Therefore, tumors exploit ClpXP-directed proteostasis to maintain mitochondrial bioenergetics, buffer oxidative stress, and enable metastatic competence. This pathway may provide a “drugable” therapeutic target in cancer..

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