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Stem Cell Rep:抑制DNA甲基化调控因子 让iPSC更像ESC

来源:生物谷 2016-07-07 09:46

2016年7月7日讯 /生物谷BIOON/ --本文亮点:

抑制miR-29a家族表达能够提高体细胞重编程效率

DNA去甲基化是抑制miR-29a表达之后诱导产生的主要变化

CpG岛周围的甲基化受到miR-29a家族的高度调控

抑制miR-29a家族表达后获得的诱导多能干细胞在表观遗传水平上与胚胎干细胞非常接近

近日,来自美国耶鲁干细胞中心的研究人员在国际学术期刊Stem Cell Reports上发表了一项最新研究进展,他们发现一个microRNA家族在体细胞重编程过程中对DNA甲基化水平起到了重要调节作用,抑制该microRNA能够使诱导多能干细胞的DNA甲基化水平更加接近胚胎干细胞。该研究对优化诱导多能干细胞的重编程条件,获得更适于临床应用的iPSC具有重要意义。

过表达Yamanaka四因子(OCT4,SOX2,KLF4以及MYC)诱导体细胞重编程获得多能干细胞的过程还会伴随着整个基因组和表观遗传组学的变化。之前研究已经表明诱导多能干细胞的组蛋白修饰和DNA甲基化水平与胚胎干细胞高度相似,但是这两种干细胞仍然存在表观遗传学的差异。特别是诱导多能干细胞的DNA甲基化水平存在异常,这也是诱导多能干细胞在临床应用方面的一个主要顾虑。因此找出重编程过程中调节DNA甲基化水平的因子具有重要意义。

在这项研究中研究人员发现miR-29家族是人类体细胞重编程过程中一个重要的表观遗传调控因子,他们通过global DNA甲基化和羟甲基化分析发现DNA去甲基化是重编程早期抑制miR-29a表达介导的一个主要事件,抑制miR-29a之后获得的诱导多能干细胞在表观遗传水平更加接近胚胎干细胞。

总的来说,该研究揭示了miRNA在体细胞重编程获得多能干细胞过程中对表观遗传修饰的重要调控作用,为获得更适于临床应用的诱导多能干细胞提供了潜在方法。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1016/j.stemcr.2016.05.014 

Regulation of the DNA Methylation Landscape in Human Somatic Cell Reprogramming by the miR-29 Family

Eriona Hysolli1, 8, Yoshiaki Tanaka1, 8, Juan Su1, 2, Kun-Yong Kim1, Tianyu Zhong1, 3, Ralf Janknecht4, Xiao-Ling Zhou1, 5, Lin Geng1, Caihong Qiu1, Xinghua Pan1, Yong-Wook Jung1, 6, Jijun Cheng1, Jun Lu1, Mei Zhong7, Sherman M. Weissman1, In-Hyun Park

Reprogramming to pluripotency after overexpression of OCT4, SOX2, KLF4, and MYC is accompanied by global genomic and epigenomic changes. Histone modification and DNA methylation states in induced pluripotent stem cells (iPSCs) have been shown to be highly similar to embryonic stem cells (ESCs). However, epigenetic differences still exist between iPSCs and ESCs. In particular, aberrant DNA methylation states found in iPSCs are a major concern when using iPSCs in a clinical setting. Thus, it is critical to find factors that regulate DNA methylation states in reprogramming. Here, we found that the miR-29 family is an important epigenetic regulator during human somatic cell reprogramming. Our global DNA methylation and hydroxymethylation analysis shows that DNA demethylation is a major event mediated by miR-29a depletion during early reprogramming, and that iPSCs derived from miR-29a depletion are epigenetically closer to ESCs. Our findings uncover an important miRNA-based approach to generate clinically robust iPSCs.

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