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【表观遗传蛋白修饰专题】详解赖氨酸巴豆酰化研究进展

来源:景杰生物 2016-06-30 09:48

随着人们对蛋白质功能和生物学机制研究的逐步深入,蛋白质翻译后修饰的重要性与日俱增。比如磷酸化、乙酰化、泛素化、琥珀酰化等翻译后修饰是真核细胞生物调节蛋白质发挥生物学功能的重要方式,对发育、代谢、疾病等众多生理过程均起到关键的调控作用。相比于磷酸化乙酰化等早已被人熟知的修饰类型,赖氨酸巴豆酰化(Lysine Crotonylation, Kcr)可以算是修饰领域的"晚辈",其在2011年才由芝加哥大学赵英明教授研究团队发现,刊发于顶级期刊Cell杂志,并被Cell杂志评选为2011年表观遗传领域的研究亮点。巴豆酰化发现之初就引起了科学界的广泛关注,短短5年时间,巴豆酰化的研究更是取得了长足发展,下面,小编就带各位梳理下近些年巴豆酰化研究的热点发现。
 
1.Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification.巴豆酰化修饰被首次发现
Cell, IF= 32.242, PMID: 21925322

 
摘要
前体蛋白是没有活性的,常常要进行一个系列的翻译后加工,才能成为具有功能的成熟蛋白。加工的类型是多种多样的,一般分为四种:N-端fMet或Met的切除,二硫键的形成;化学修饰和剪切。这些翻译后修饰具有重要的意义,通过这些修饰,蛋白上被加上小化学基团,比如乙酰化的作用是将一个乙酰基因吸附到蛋白质,这是一种常见的修饰模式,蛋白的功能因此大大被改变。在几种氨基酸中,赖氨酸由于其非凡的化学反应活性,常常成为被修饰的目标。

 
1)本次研究在细胞中筛查出了67个新组蛋白修饰标记,并由此发现了一种新型组蛋白翻译后修饰方式--赖氨酸巴豆酰化(Crotonylation) 修饰。
2)通过进一步的结构及基因组定位分析,证实了氨酸巴豆酰化修饰是一种进化高度保守,且在生物学功能上完全不同于组蛋白赖氨酸乙酰化 (Kac)的蛋白质修饰方式。
3)在人类体细胞和小鼠精子细胞基因组中,组蛋白Kcr分布于基因活性转录启动区域或增强子上。在减数分裂后的精子细胞中,Kcr高丰度集中在性染色体上标记睾丸特异性基因,其中包括大量性染色体活性基因。
 
新研究首次报道了新型蛋白质琥珀酰化修饰后发现的又一种新型的蛋白质修饰方式----赖氨酸巴豆酰化修饰,并阐述了其生物学功能。证明该修饰能与活性转录启动区域和增强子密切作用,并与减数分裂后期精子细胞中性染色体的活性基因密切相关。这些研究发现对于深入了解蛋白的多项生物功能,以及蛋白翻译后修饰对于蛋白功能的影响具有重要意义。
 
文献全文链接:
http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(11)00891-9?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867411008919%3Fshowall%3Dtrue
 
2.Intracellular crotonyl-CoA stimulates transcription through p300-catalyzed histone crotonylation.细胞内crotonyl-CoA复合物通过p300催化的组蛋白巴豆酰化刺激转录
Molecular Cell, IF=14.018, PMID: 25818647

  
摘要
特定基因组处的组蛋白可发生多种翻译后修饰,激活调控元件,因此在转录调控中扮演着重要的角色。了解组蛋白修饰调控的关键是对共价修饰特定靶位点的催化酶系统的鉴定和表征研究。细胞调节和快速扩张的化学修饰的功能相关性,如组蛋白的酰化修饰,很多重要过程仍然未被探明。众多被鉴定出的新型修饰,比如丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化等,在化学结构及修饰位点上有所不同,它们相互之间以及与乙酰化修饰是否存在功能上的差异仍未可知,这在一定程度上增加了组蛋白赖氨酸多种修饰之间潜在的复杂性。

 
1)共激活因子p300具有双重催化活性,同时具有组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和巴豆酰化转移酶(HCT)的活性。
2)p300催化的组蛋白巴豆酰化能够直接促进转录过程,程度甚至强于通过催化组蛋白乙酰化而促进的。
3)组蛋白巴豆酰化受到细胞内crotonyl-CoA复合物浓度的影响,由此可以通过遗传和环境两方面共同调控巴豆酰化修饰。
4)在转录激活的巨噬细胞系RAW264.7(模式细胞)中脂多糖(LPS)介导的炎症应答反应表明,增加或减少细胞内crotonyl-CoA复合物的浓度会分别增强或减弱基因表达水平,这与活化基因相应的调节因子周边的组蛋白巴豆酰化水平变化相一致。
 
这项研究阐明了细胞内外的代谢状态直接影响到染色质的状态,这是通过引起组蛋白巴豆酰化和乙酰化所需的代谢物/辅因子浓度的变化而导致的。
 
文献全文链接:
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(15)00143-4?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276515001434%3Fshowall%3Dtrue
 
3.Molecular Coupling of Histone Crotonylation and Active Transcription by AF9 YEATS Domain. AF9 YEATS 结构域研究揭示组蛋白巴豆酰化与转录活性的关系
Molecular Cell, IF=14.018, PMID: 27105114

 
摘要
通过染色质结合蛋白型(chromatin-binding protein modules)这种蛋白质阅读器(reader)对组蛋白修饰的识别是表观调节的一种主要形式,Bromo结构域就是一种具有代表性的组蛋白乙酰化阅读器家族。而一些新发现的非乙酰化组蛋白赖氨酸酰化修饰,如巴豆酰化、丙二酰化、丁酰化等,在前人的研究中还没有找到相应的阅读器。

 
1)这项研究首次发现了YEATS 结构域可以作为一种巴豆酰化阅读器,更重要的是,证明了AF9这种转录调控因子上的YEATS 结构域直接将蛋白巴豆酰化与转录调控联系在了一起。
2)AF9对组蛋白H3的9、18和27位赖氨酸巴豆酰化(H3K9cr,H3K18cr,和H3K27cr)的识别能力比相应的乙酰化提高2-3倍;相比之下,同样是组蛋白乙酰化修饰阅读器家族成员的Bromo结构域却并不具备组蛋白巴豆酰化识别偏好性。
3)AF9 YEATS结构域拥有特异性针对巴豆酰基的苯环夹笼结构(aromaticsandwiching cage),刚好适合crotonyl-lysine进入,并由巴豆酰基和苯环之间芳环作用和疏水相互作用强化。这在YEATS中被保留,但在Bromo结构域中却并未出现。
4)利用内毒素(LPS)刺激下的巨噬细胞基因表达体系,研究人员进一步证实AF9 YEATS依赖的组蛋白巴豆酰化识别可以激发内毒素诱导的炎症应答基因表达。
 
文献全文链接:
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(16)30011-9?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276516300119%3Fshowall%3Dtrue
 
景杰生物(PTM BIO)独立开发了巴豆酰化泛抗体及组蛋白修饰抗体,同时成功开发了世界上种类最多、覆盖位点最全的蛋白质修饰泛抗体与组蛋白表观遗传标记抗体。公司基于世界领先的蛋白质组学技术、高灵敏度生物质谱仪和生物信息学数据挖掘能力,为全球著名生物医学研究实验室、大中型医院、个体化药物研发中心提供蛋白质组学相关服务。全球研究人员及药物研发中心基于我们高质量产品与技术已累计发表数百篇具有重要影响力的论文及专利,其中在顶级学术期刊Cell、Nature、Science及其子刊上已先后发表论文数十篇。(www.ptm-biolab.com.cn
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