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J Immunol:抗流感I型干扰素调控新机制

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来源:生物谷 2016-07-02 23:15

H5N1型猪流感1997年于香港发生首次爆发。根据WHO的报告,从2003年到2015年,H5N1的感染造成了826名感染病例,其中440名患者因此死亡。在大部分情况下,H5N1的感染伴随着高度的致死率。针对其不断增高的毒性,专家们展开了深入的研究。流感病毒能够利用宿主体内的元件进行复制,而病毒依赖的宿主复制元件也被认为是进行针对性治疗的潜在靶点。

2016年6月29日 讯 /生物谷BIOON/ --H5N1型猪流感1997年于香港发生首次爆发。根据WHO的报告,从2003年到2015年,H5N1的感染造成了826名感染病例,其中440名患者因此死亡。在大部分情况下,H5N1的感染伴随着高度的致死率。针对其不断增高的毒性,专家们展开了深入的研究。流感病毒能够利用宿主体内的元件进行复制,而病毒依赖的宿主复制元件也被认为是进行针对性治疗的潜在靶点。

泛素以及类泛素蛋白能够靶向胞内的蛋白质,并参与了蛋白酶体介导的蛋白质降解过程。FAT10,又被称为泛素D(UBD),是最近鉴定出的泛素蛋白家族的一员。与泛素化类似,经过FAT10修饰的蛋白质也需要经历三个酶催化步骤。另一方面,由于FAT10的基因临近MHC-I,能够受到IFN-gamma以及TNF-a的诱导,因此FAT10也被认为参与了免疫调节过程。事实上,一些细胞过表达FAT10后能够产生caspase介导的凋亡反应。然而,FAT10在病毒感染中的作用一直以来并没有得到清楚的揭示。

针对这一问题,来自协和医学院基础研究所的蒋澄宇教授课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者给小鼠气管接种了H5N1流感病毒,24小时之后取出小鼠的肺脏进行转录组芯片分析。结果显示:H5N1的刺激能够明显提高其肺脏表达FAT10的水平。

之后,作者通过小RNA沉默的方式阻断了细胞中FAT10的表达,并进行H5N1的体外感染。结果显示,FAT10表达量的下调能够提高病毒的复制能力。另一方面,如果人为提高细胞中FAT10的表达量,则病毒的复制能力受到了抑制。这些结果表明FAT10的存在能够抑制H5N1在胞内的复制能力。

进一步,作者通过筛选不同的病毒组分对宿主细胞的影响,发现流感病毒的RNA能够明显提高细胞中FAT10的表达量,而这一效应依赖于RIG-NFkB信号通路。另外,如果FAT10的表达受到了阻碍,则病毒的感染能够引发I型干扰素的表达以及STAT1的磷酸化,进而提高宿主的抗病毒免疫反应。(生物谷Bioon.com)

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doi: 10.4049/jimmunol.1501563

PMC:

PMID:

FAT10 Is Critical in Influenza A Virus Replication by Inhibiting Type I IFN

Yanli Zhang, Jun Tang, Ning Yang, Qiang Liu, Qingchao Zhang, Yanxu Zhang, Ning Li, Yan Zhao, Shunwang Li, Song Liu, Huandi Zhou, Xiao Li, Mingyao Tian, Jiejie Deng, Peng Xie, Yang Sun*, Huijun Lu, Michael Q. Zhang, Ningyi Jin and Chengyu Jiang

The H5N1 avian influenza virus causes severe disease and high mortality, making it a major public health concern worldwide. The virus uses the host cellular machinery for several steps of its life cycle. In this report, we observed overexpression of the ubiquitin-like protein FAT10 following live H5N1 virus infection in BALB/c mice and in the human respiratory epithelial cell lines A549 and BEAS-2B. Further experiments demonstrated that FAT10 increased H5N1 virus replication and decreased the viability of infected cells. Total RNA extracted from H5N1 virus-infected cells, but not other H5N1 viral components, upregulated FAT10, and this process was mediated by the retinoic acid-induced protein I-NF-κB signaling pathway. FAT10 knockdown in A549 cells upregulated type I IFN mRNA expression and enhanced STAT1 phosphorylation during live H5N1 virus infection. Taken together, our data suggest that FAT10 was upregulated via retinoic acid-induced protein I and NF-κB during H5N1 avian influenza virus infection. And the upregulated FAT10 promoted H5N1 viral replication by inhibiting type I IFN.

 

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