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Nat Immunol: Id2蛋白调控T细胞分化新机制

来源:生物谷 2016-06-23 13:36

2016623日讯/生物谷BIOON/--免疫系统识别外源病原体之后,会引发多步的转录调控过程,进而促进CD4细胞的分化。Th1细胞能够释放炎性细胞因子,并以此进货其他类型的免疫细胞,Tfh细胞则能够通过分泌细胞因子以及提高其表面特定蛋白的表达促进B细胞形成生发中心。进行类别转换(Class switching)以及产生高亲和力的抗体。CD4 T细胞的激活依赖细胞因子引起的胞内STAT蛋白的激活以及决定细胞分化方向的转录因子T-bet以及BCL-6的活化。激活之后的Th1细胞能够再次接受信号表达T-bet,进而促进细胞的迁移以及增强抗感染能力。相反地,Tfh细胞则需要上调BCL-6以及CXCR5的表达以促进其从淋巴结T区向B区转移。T细胞的上述两类分化过程彼此紧密交联,而且分别依赖T-betBCL-6以及BCL-6Blimp1的活性。

E蛋白转录因子以及其天然的抑制蛋白“Id”对于淋巴细胞的分化具有广泛的调节作用。E蛋白的失活能够提高Treg细胞的分化程度,而Id2以及Id3的过表达则能够削弱Treg的分化能力。另外,缺乏Id2CD4 T细胞难以成功向Th17细胞分化。过表达Ascl2转录因子能够通过与E蛋白的结合提高T细胞CXCR5的表达水平,但并不会引发BCL-6的表达,这使得E蛋白与BCL-6CXCR5之间的关系显得十分复杂;另一方面,Id2以及Id3Th1细胞或Tfh细胞中的表达水平有明显差异。

为了研究Id2以及Id3对于感染过程中T细胞向Th1Tfh方向的分化具有怎样的调节作用,来自UCSDAnanda W Goldrath课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Nature immunology》杂志上。

首先,作者比较了小鼠在感染LCMV之后体内Th1Tfh细胞中两类蛋白(Id2Id3)的表达差异。结果显示,Id2主要表达于Th1细胞,Tfh细胞几乎没有表达;而Id3则主要表达于Tfh细胞中,Th1也几乎没有表达。以上结果表明Id2Id3可以作为区分Th1以及Tfh的标记。

之后,作者人为地敲低了小鼠CD4 T 细胞中的Id2,之后再次给予LCMV刺激,结果显示,Id2表达量的下调能够促进CD4 T细胞向Tfh方向分化。

进一步,作者证明了Id2对于CD4 T   细胞向Th1方向分化具有重要的调节作用。

之后,作者发现在Id2缺失的情况下,由于E蛋白与DNA结合能力的增强,使得许多调控细胞分化的基因表达情况发生了变化。特别是E蛋白能够调控CXCR5的表达,从而抑制Th1的分化。

最后,作者利用CHIP-Seq的手段证明BCL-6能够抑制Id2的表达。综上,作者证明了BCL-6能够调节Id-2的表达,进而调控E蛋白的活性。E蛋白能够通过促进CXCR5的表达而抑制CD4 T细胞向Th1方向分化。(生物谷bioon.com

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doi:10.1038/ni.3470

PMC:

PMID:

Id2 reinforces TH1 differentiation and inhibits E2A to repress TFH differentiation

Laura A Shaw, Simon Bélanger, Kyla D Omilusik, Sunglim Cho, James P Scott-Browne, J Philip Nance, John Goulding, Anna Lasorella, Li-Fan Lu, Shane Crotty & Ananda W Goldrath

 

The differentiation of helper T cells into effector subsets is critical to host protection. Transcription factors of the E-protein and Id families are important arbiters of T cell development, but their role in the differentiation of the TH1 and TFH subsets of helper T cells is not well understood. Here, TH1 cells showed more robust Id2 expression than that of TFH cells, and depletion of Id2 via RNA-mediated interference increased the frequency of TFH cells. Furthermore, TH1 differentiation was blocked by Id2 deficiency, which led to E-protein-dependent accumulation of effector cells with mixed characteristics during viral infection and severely impaired the generation of TH1 cells following infection with Toxoplasma gondii. The TFH cell–defining transcriptional repressor Bcl6 bound the Id2 locus, which provides a mechanism for the bimodal Id2 expression and reciprocal development of TH1 cells and TFH cells.

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