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J immunol:Rai 调节星形胶质细胞介导的脑脊髓炎

来源:生物谷 2016-06-15 11:44

2016年6月15日 讯 /生物谷BIOON/ --此前研究表明,接合蛋白(adaptor protein)Rai能够负向调节促炎性因子Th17的分化。人为敲除了Rai的小鼠则会产生类似于系统性红斑狼疮的自体免疫反应。在最近的研究中,来自意大利锡耶纳大学的Cosima Tatiana Baldari课题组就Rai蛋白在多发性硬化发病过程中的作用进行了研究,发现Rai在抗原呈递细胞中起着调节Th17活性的功能。相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)是常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病,虽然该病的原因多样化,既包括遗传因素,也有环境的作用。但一般认为这种病是自体反应性CD4 T细胞跨越血脑屏障引起的自身免疫紊乱。在大脑中,自体反应性T细胞能够引发其它细胞,比如星状胶质细胞、巨噬细胞、树突状细胞、小神经胶质细胞等的炎症反应。脑部的炎症反应最终引起髓磷脂的破坏以及突触的损伤。在人类多发性硬化病例以及小鼠的脑膜炎模型研究中,Th17都是主要的促炎性因子。自体反应性Th17细胞能够分泌趋化因子受体CCR6,进而跨越血脑屏障并破坏内皮细胞的连接。而Th17活化状态的维持则需要中枢神经系统中细胞的支持,例如形状胶质细胞或小神经胶质细胞,它们主要作为抗原呈递细胞发挥功能。

首先,作者通过向小鼠体内注射(MOG)多肽构建了小鼠的脑膜炎疾病模型。通过比较野生型小鼠与Rai突变体小鼠的疾病发生情况,他们发现突变体小鼠相比野生型小鼠疾病的严重程度发生了明显的改善。

然而,后续的研究表明:小鼠疾病的缓解并不是由于其初次免疫效应或Th17细胞向脊髓中的迁移发生了变化导致的。这说明疾病的缓解有可能与中枢神经系统中Rai的缺失有关。

进一步,作者分离了MOG多肽特异性的T细胞(野生型或Rai缺失突变)并进行下一步分析。结果显示,缺失了Rai的T细胞对MOG多肽体外刺激的反应活性明显高于野生型。这说明Rai的缺失并不会影响T细胞的活性,但是会影响中枢神经系统中的其它细胞对浸润的T细胞的反应。

之后,作者发现中枢神经系统中的星状胶质细胞中表达Rai,然后作者将野生型或Rai突变体星状胶质细胞分别与Th17细胞进行共同孵育,结果显示,突变体试验中Th17细胞分泌IL-6的活性下降,而IL-27的表达量则发生了明显上升。这说明Rai在抗原呈递细胞中起着调节Th17活性的功能。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.4049/jimmunol.1502063

PMC:

PMID:

The Adaptor Protein Rai/ShcC Promotes Astrocyte-Dependent Inflammation during Experimental Autoimmune Encephalomyelitis

Cristina Ulivieri, Maria Teresa Savino, Ilaria Luccarini, Emanuela Fanigliulo, Alessandra Aldinucci, Elena Bonechi, Marisa Benagiano, Barbara Ortensi, Giuliana Pelicci, Mario Milco D'Elios, Clara Ballerini and Cosima Tatiana Baldari

Th17 cells have been casually associated to the pathogenesis of autoimmune disease. We have previously demonstrated that Rai/ShcC, a member of the Shc family of adaptor proteins, negatively regulates Th17 cell differentiation and lupus autoimmunity. In this study, we have investigated the pathogenic outcome of the Th17 bias associated with Rai deficiency on multiple sclerosis development, using the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mouse model. We found that, unexpectedly, EAE was less severe in Rai?/? mice compared with their wild-type counterparts despite an enhanced generation of myelin-specific Th17 cells that infiltrated into the CNS. Nevertheless, when adoptively transferred into immunodeficient Rai+/+ mice, these cells promoted a more severe disease compared with wild-type encephalitogenic Th17 cells. This paradoxical phenotype was caused by a dampened inflammatory response of astrocytes, which were found to express Rai, to IL-17. The results provide evidence that Rai plays opposite roles in Th17 cell differentiation and astrocyte activation, with the latter dominant over the former in EAE, highlighting this adaptor as a potential novel target for the therapy of multiple sclerosis.

 

 

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