打开APP

J immunol:PTPN22调节类风湿性关节炎分子机制

  1. TCR
  2. Th17
  3. 关节炎
  4. 炎症

来源:生物谷 2016-06-15 13:53

类风湿性关节炎(RA)是一类慢性的系统性炎症疾病,它对主要关节的滑液膜具有重要影响。虽然我们已知自体免疫性CD4 T细胞以及B细胞是介导RA的主要因素,但其中的分子机制研究的还不够清楚。最近研究指出PTPN22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22)的突变能够对RA的发病产生影响。

 

2016615日 讯 /生物谷BIOON/ -- 类风湿性关节炎(RA)是一类慢性的系统性炎症疾病,它对主要关节的滑液膜具有重要影响。虽然我们已知自体免疫性CD4 T细胞以及B细胞是介导RA的主要因素,但其中的分子机制研究的还不够清楚。最近研究指出PTPN22protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22)的突变能够对RA的发病产生影响。

PTPN22是一类去磷酸化酶,它能够通过去磷酸化一些关键的信号分子从而负向调节TCR的信号传递,其中包括LckTCR z链中的ITAM 结构基序、CD3ZAP-70等等。PTPN22的缺失突变能够引发TCR的过度激活。虽然单独敲掉PTPN22的小鼠并不会产生自体免疫反应,但是与CD45基因的突变结合则能够引发明显的自体免疫病。这说明PTPN能够与其它基因协同调节T细胞的激活。

理论上PEPN22的缺失引发的自体免疫疾病与它的去磷酸化活性不无关系,但其中的分子机制还没有得到充分的论证。对此,来自英国爱丁堡大学的Rose Zamoyska课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者选用了ZAP-70SKG)小鼠进行试验。该小鼠ZAP-70的活性遭到部分破坏,因此TCR的信号通路受到了一定程度的阻断,而且该小鼠出现了CD4 T细胞介导的自身免疫疾病。

SKG小鼠中,TCR信号的阻断能够影响胸腺的阳性选择与阴性选择过程。作者将SKG小鼠中的PTPN22敲除,并观察了小鼠的胸腺T细胞选择是否会发生改变。结果显示,这一突变并不会影响SKG小鼠的T细胞胸腺选择过程。

由于PTPN22能够调节ZAP-70的活性,作者比较了SKG小鼠T细胞以及SKG-PTPN22 ko小鼠的T细胞在激活之后下游的信号传递情况。结果显示,SKG小鼠相比野生型小鼠在激活之后胞内钙信号的强度明显降低,而双突变小鼠的钙信号相比SKG小鼠有一定程度的恢复。

之后,作者希望了解在PTPN22突变之后TCR的储藏库是否会发生变化。通过测序以及后续的统计分析,作者发现SKG小鼠以及双突变小鼠TCR的储藏库十分相近,然而双突变小鼠T细胞的反应活性会相对较高。

另一方面,作者发现PTPN22的缺失突变能够缓解SKG小鼠先天的风湿性关节炎症状。然而,PTPN22的缺失并不会影响体内Treg的数量或者活性。

最后,作者发现SKG小鼠患有甘露糖引发的风湿性关节炎的原因之一是体内T细胞向Th17分化的能力提高,而PTPN22的缺失使得这一分化受到了抑制。这也是炎症症状得以减轻的原因。(生物谷Bioon.com

本文系生物谷原创编译整理,欢迎转载!点击 获取授权 。更多资讯请下载生物谷APP.

 

doi:10.4049/jimmunol.1502656

PMC:

PMID:

Loss of the Protein Tyrosine Phosphatase PTPN22 Reduces Mannan-Induced Autoimmune Arthritis in SKG Mice

Shatakshi Sood, Rebecca J. Brownlie, Celine Garcia, Graeme Cowan, Robert J. Salmond,Shimon Sakaguchi and Rose Zamoyska

The cytoplasmic phosphatase, protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22 (PTPN22), is a negative regulator of T cell signaling. Genome-wide association studies have shown that single-nucleotide polymorphisms in PTPN22 confer an increased risk of developing multiple autoimmune diseases in humans. The precise function of PTPN22 and how the variant protein contributes to autoimmunity is not well understood. To address this issue, we investigated the effect of PTPN22 deficiency on disease susceptibility in a mouse model of autoimmune arthritis. The SKG mouse expresses a hypomorphic mutant allele of ZAP70, which, upon exposure to fungal Ags, predisposes the mice to a CD4+ T cell–mediated autoimmune arthritis that closely resembles rheumatoid arthritis in humans. Surprisingly, SKG Ptpn22−/− mice developed less severe mannan-induced arthritis compared with SKG mice. Diminution of disease was not due to significant alterations in thymocyte development or repertoire selection in SKG Ptpn22−/− mice, even though T cell–mediated signal transduction was improved. Instead, Ptpn22 deficiency appeared to bias CD4 Th cell differentiation away from the Th17 lineage, which is pathogenic in this setting, to a more Th1/T regulatory–focused response. These data show that even small perturbations in TCR signal transduction pathways can have profound consequences on the differentiation of T cell lineages and thus for the development of autoimmune diseases.

 

 

 

 

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->