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Cell Stem Cell:科学家揭示线粒体如何影响干细胞特性和命运决定

来源:生物谷 2016-06-06 19:55

2016年6月6日讯 /生物谷BIOON/ --本文亮点:

线粒体动力学能够调节干细胞的命运和特点

线粒体动力学通过改变ROS信号途径调节干细胞命运

ROS通过NRF2依赖性的逆行信号通路激活参与发育过程的基因表达

线粒体动力学发生异常会损伤干细胞的自我更新和干性维持

近日,来自加拿大渥太华大学的研究人员发现线粒体动力学能够通过调控核转录编程影响干细胞特性及命运决定。这为深入理解因干细胞异常导致的疾病的机制,找到相应治疗方法以及如何维持干细胞干性提供了重要信息。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Stem Cell上。

深入了解干细胞干性维持的调控机制是防止干细胞耗竭和衰老的关键所在。虽然线粒体形态学在组织发育和稳态维持的过程中发挥基础作用,但是干细胞的线粒体究竟如何对干细胞产生影响至今未得到深入了解。

在这项最新研究中,研究人员发现线粒体动态学能够调控干细胞的特性,自我更新以及命运决定,这种调控作用是通过协调一系列基因的转录编程而实现的。研究人员发现通过敲除OPA1或者MFN1/2改变线粒体结构会损伤神经干细胞的自我更新,随后还会带来衰老依赖的干细胞耗竭,神经元生成障碍以及认知能力损伤。

为了找到线粒体结构变化导致干细胞损伤的原因,研究人员进行了基因表达谱分析,结果表明干细胞自我更新抑制分子Botch以及促进未成熟细胞发生分化的转录因子都存在异常表达。研究人员提出线粒体动力学发生改变能够调节干细胞命运决定,而这一过程是通过驱动ROS介导的生理学过程来实现的,该过程会触发两种不同的转录编程,既可以抑制干细胞自我更新又会通过NRF-2介导的逆行信号途径促进干细胞分化。

这些发现表明线粒体动力学是影响干细胞自我更新和命运决定过程的上游调控因素,并且这种调控是通过转录编程完成的。这项研究为深入理解干细胞损伤导致的疾病机制以及干细胞疗法的开发提供了重要信息。(生物谷Bioon.com)

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.04.015 

Mitochondrial Dynamics Impacts Stem Cell Identity and Fate Decisions by Regulating a Nuclear Transcriptional Program

Mireille Khacho, Alysen Clark, Devon S. Svoboda, Joelle Azzi, Jason G. MacLaurin, Cynthia Meghaizel, Hiromi Sesaki, Diane C. Lagace, Marc Germain4, Mary-Ellen Harper, David S. Park, Ruth S. Slack

Regulated mechanisms of stem cell maintenance are key to preventing stem cell depletion and aging. While mitochondrial morphology plays a fundamental role in tissue development and homeostasis, its role in stem cells remains unknown. Here, we uncover that mitochondrial dynamics regulates stem cell identity, self-renewal, and fate decisions by orchestrating a transcriptional program. Manipulation of mitochondrial structure, through OPA1 or MFN1/2 deletion, impaired neural stem cell (NSC) self-renewal, with consequent age-dependent depletion, neurogenesis defects, and cognitive impairments. Gene expression profiling revealed ectopic expression of the Notch self-renewal inhibitor Botch and premature induction of transcription factors that promote differentiation. Changes in mitochondrial dynamics regulate stem cell fate decisions by driving a physiological reactive oxygen species (ROS)-mediated process, which triggers a dual program to suppress self-renewal and promote differentiation via NRF2-mediated retrograde signaling. These findings reveal mitochondrial dynamics as an upstream regulator of essential mechanisms governing stem cell self-renewal and fate decisions through transcriptional programming.

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