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Science: 新型CD4 T细胞亚群调节肠道炎症反应

来源:生物谷 2016-06-06 09:02

20166月6日 讯 /生物谷BIOON/ --外周调节性T细胞(pTreg)对于限制由外源物质引起的炎症反应具有重要的作用。在肠道中,pTreg主要存在于固有层(lamina propria)中,而上皮间存在的CD4 T细胞同样具有抑制炎症反应的作用。这部分CD4 T细胞依赖视黄酸(Retinoic Acid)以及转化生长因子(TGF-b)发挥功能。为了研究肠道的炎症稳态调节过程中,pTreg以及CD4细胞分别发挥了怎样的作用,来自洛克菲勒大学的Daniel MucidaBernardo S. Reis课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近的《science》杂志上。

首先,作者利用双光子显微镜对小鼠肠道内的Treg细胞进行了动态追踪。结果显示,大部分Treg细胞分布于固有层(68%)以及肠道上皮层(14%)。剩下的18%Treg细胞虽然一直处于迁移的状态,但它们进入固有层的频率明显高于肠道上皮层。由于体外实验显示Treg在肠道上皮中的含量一直很低,这说明Treg细胞要么发生了凋亡,要么转变成其它类型的细胞。

虽然所有的Treg细胞都表达转录因子ThPOK,但小肠上皮层中的CD4T细胞中ThPOK的表达量却很低。 作者怀疑ThPOK的下调与CD4 T细胞的动态变化之间存在联系。它们利用OT-II小鼠进行试验,通过向这类小鼠进行OVA刺激,能够诱导其体内的T细胞下调ThPOK的表达。作者向全身性表达RFPOT-II小鼠体内转入ThPOK-GFP融合蛋白,再分选出天然的T细胞(RFP/GFP双阳性)打入Rag 1 ko小鼠体内,经过一周饲喂含有OVA的饲料后,作者追踪了这部分细胞并通过计算机进行了后续分析。结果显示,在经过OVA刺激后,打入的T细胞ThPOK的表达量明显下降。在那些ThPOK表达量仍较高的细胞群体中,仅有20%停留在小肠上皮层中。这说明在这一环境中,部分的T细胞要么下调了ThPOK的表达,要么发生了凋亡。

进一步,作者发现在小肠上皮中有相当一部分的Treg细胞FoxP3的表达量发生了明显的下调,它们转变为一种特殊的CD4 T细胞类型。

之后,作者发现这部分CD4 T细胞的数量在无菌小鼠中发生了明显的减少(约10倍)。通过抗生素处理,作者发现这一处理能够抑制TregFoxP3的下调,从而提高小肠上皮层中Treg细胞的数量。而ThPOK对于促进TregCD4 细胞的转化具有关键的作用。作者通过条件性敲除小鼠中的Treg细胞中的T-bet,发现这一转化效应出现了明显的降低,这说明Tet有可能通过下调ThPOK起到转变Treg表型的作用。

最终,作者证明了这部分特殊的CD4 T细胞与Treg细胞通过调节了肠道的炎症反应。(生物谷Bioon.com

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DOI: 10.1126/science.aaf3892

PMC:

PMID:

Tissue adaptation of regulatory and intraepithelial CD4+ T cells controls gut inflammation

Tomohisa Sujino, Mariya London, David P. Hoytema van Konijnenburg, Tomiko Rendon, Thorsten Buch, Hernandez M. Silva, Juan J. Lafaille, Bernardo S. Reis, Daniel Mucida

Foxp3+ regulatory T cells in peripheral tissues (pTregs) are instrumental in limiting inflammatory responses to non-self antigens. Within the intestine, pTregs are located primarily in the lamina propria, while intraepithelial CD4+ T cells (CD4IELs), which also exhibit anti-inflammatory properties and depend on similar environmental cues, reside in the epithelium. Using intravital microscopy, we show distinct cell dynamics of intestinal Tregs and CD4IELs. Upon migration to the epithelium, Tregs lose Foxp3 and convert to CD4IELs in a microbiota-dependent fashion, an effect attributed to the loss of the transcription factor ThPOK. Finally, we demonstrate that pTregs and CD4IELs perform complementary roles in the regulation of intestinal inflammation. These results reveal intra-tissue specialization of anti-inflammatory T cells shaped by discrete niches of the intestine.

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