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PNAS:Treg突变产生常规效应T细胞表型并具有抗肿瘤活性

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来源:生物谷 2016-06-02 17:40

调节性T细胞(Treg)对于介导免疫耐受具有重要的作用,但是在肿瘤微环境中积累的Treg细胞则会抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤组织中存在大量能够识别自身抗原的Treg,其中包括识别肿瘤相关抗原(TAA)的Treg细胞。这意味着我们通过抑制肿瘤相关Treg的活性,能够提高抗肿瘤免疫反应的效果。

20166月2日 讯 /生物谷BIOON/ --调节性T细胞(Treg)对于介导免疫耐受具有重要的作用,但是在肿瘤微环境中积累的Treg细胞则会抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤组织中存在大量能够识别自身抗原的Treg,其中包括识别肿瘤相关抗原(TAA)的Treg细胞。这意味着我们通过抑制肿瘤相关Treg的活性,能够提高抗肿瘤免疫反应的效果。

Foxp3+ Treg细胞以及Ly49+ CD8+ Treg细胞中表达一类叫做Helios的转录因子,它对于维持免疫耐受具有重要的作用。此前的研究表明Treg稳定表达Helios能够通过IL2受体信号通路促进Treg的存活与稳态平衡,进而起到调节免疫反应的作用。另外,一些研究表明Treg一旦失去稳态平衡,将会产生效应T细胞的表型,并表达促炎性细胞因子。

目前在抗肿瘤的免疫治疗方面,主要通过直接阻断Treg细胞的活性,将其转变为效应T细胞,但Treg细胞的减少会引发自体免疫的负效应。如何能够在将Treg细胞转变为Teff细胞的同时,不影响Treg细胞本身的数量是肿瘤免疫治疗的新的研究方向。对此,来自哈佛医学院的Hye-Jung Kim针对HeliosTreg中的缺失引发的效应进行了深入研究,结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

首先,作者对小鼠不同部位(脾脏,淋巴结以及肿瘤组织)的Treg细胞进行了表型分析。结果显示,肿瘤组织中的Treg表达Helios的水平明显高于淋巴结与脾脏。通过进一步的转录组水平的分析,结果显示这部分高表达Helios的细胞具有更强的免疫抑制活性。

之后,作者向Treg细胞特异性Helios敲除小鼠以及对照组小鼠分别接种黑色素瘤,之后观察它们的抗肿瘤免疫反应。结果显示,Helios缺失后的Treg表现出更强的抗肿瘤免疫反应活性。

接下来,作者分别将野生型Treg和Helios缺失突变型TregCD4细胞混合注射入Rag2-/-小鼠体内,随后接种肿瘤观察肿瘤的生长速率。结果显示,野生型实验组中肿瘤的生长速度较快,而Helios突变组中的肿瘤生长速率则相对较慢。这说明Helios的缺失导致Treg失去了抗肿瘤免疫耐受的活性。进一步,作者发现这部分缺失了HeliosTreg表现出了效应T细胞的表型,具体体现在FoxP3的表达量下调,而IFN-gamma的表达量上升。

最后,作者筛选到了一种特异性激活GITRGlucocorticoid-Induced TNF Receptor)的抗体,该抗体能够介导Helios的下调。试验结果显示,经过该抗体处理的Treg细胞表现出更强的抗肿瘤免疫活性。这为该研究的临床应用打下了基础。(生物谷Bioon.com

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doi: 10.1073/pnas.1604765113

PMC:

PMID

Instability of Helios-deficient Tregs is associated with conversion to a T-effector phenotype and enhanced antitumor immunity

Hidetoshi Nakagawa, Jessica M. Sido, Edwin E. Reyes, Valerie Kiers, Harvey Cantor, and Hye-Jung Kim

 

Expression of the transcription factor Helios by Tregs ensures stable expression of a suppressive and anergic phenotype in the face of intense inflammatory responses, whereas Helios-deficient Tregs display diminished lineage stability, reduced FoxP3 expression, and production of proinflammatory cytokines. Here we report that selective Helios deficiency within CD4 Tregs leads to enhanced antitumor immunity through induction of an unstable phenotype and conversion of intratumoral Tregs into T effector cells within the tumor microenvironment. Induction of an unstable Treg phenotype is associated with enhanced production of proinflammatory cytokines by tumor-infiltrating but not systemic Tregs and significantly delayed tumor growth. Ab-dependent engagement of Treg surface receptors that result in Helios down-regulation also promotes conversion of intratumoral but not systemic Tregs into T effector cells and leads to enhanced antitumor immunity. These findings suggest that selective instability and conversion of intratumoral CD4 Tregs through genetic or Ab-based targeting of Helios may represent an effective approach to immunotherapy.

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