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细胞治疗怎么走?——细胞治疗市场动态

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来源:生物谷 2016-05-26 18:22

随着社会经济的发展,人们的生活水平也不断提高,但同时,由于各方面的原因,人类患病的风险也极大地提高了。癌症近年来已经成为人类健康的最大威胁。据统计,人们一生中得癌症的几率约为22%,目前人类已经发现了500

细胞治疗怎么走?——细胞治疗市场动态

随着社会经济的发展,人们的生活水平也不断提高,但同时,由于各方面的原因,人类患病的风险也极大地提高了。癌症近年来已经成为人类健康的最大威胁。据统计,人们一生中得癌症的几率约为22%,目前人类已经发现了500多种癌症,但其总体治愈率不超过20%且各种治疗手段延长病人生命不超过4个月。据调研,我国每年新发肿瘤病理约为312万,相当于平均每分钟有6人被诊断为癌症;其中,在2014年,肺癌、胃癌、肝癌已经成为发病与死亡率最高的癌症。因此,大力发展高效安全的抗肿瘤治疗手段刻不容缓。目前癌症治疗常用的技术手段是手术、放疗和化疗,但它们都各有局限:手术对早期的肿瘤有效,但是对病灶比较微小或已发生转移的没有效果;而放疗和化疗毒副作用大,对病人的免疫、会给病人的造血系统和免疫系统造成严重损伤。免疫细胞治疗涵盖的生物治疗技术,被列为第四大治疗手段,是现有科技中唯一有可能彻底清除癌细胞的方法,它弥补了传统的手术、放疗和化疗的弊端,被认为是二十一世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有发展前途的一种治疗手段。

美国生物学家乔治戴利曾说:如果20世纪是药物治疗时代,那么21世纪就是细胞治疗的时代。14年年底,Science杂志将癌症免疫疗法评为2013年十大科技突破之首。

肿瘤免疫细胞治疗的方法是采集患者外周静脉血,在GMP实验室内分离外周血单核细胞,在多种细胞因子诱导下,大量扩增出具有高效抗瘤活性的免疫效应细胞,再通过静脉、皮内注射、介入等回输到患者体内,达到增强患者免疫功能和杀伤肿瘤细胞的目的。

2010年4月美国食品和药品管理局(FDA)批准了难治性前列腺癌疫苗PROVENGE-树突状细胞(Dendriticcells,DC)进入临床应用,治疗组比对照组多延续了4.1个月的生存期。这是标志着靶向性细胞免疫治疗正式进入临床实践的里程碑。

2011年8月10日,《TheNewEnglandjournalofmedicine》和《Sciencetranslationalmedicine》权威杂志同时报道,宾夕法尼亚大学免疫细胞治疗专家卡尔·朱恩(CarlH.June)教授利用患者改造后的自身T细胞(即CAR-T细胞)治愈了三位已被宣判无药可救的白血病患者,开创了肿瘤免疫细胞治疗的新纪元。

2015年第56届美国血液学会年会(ASH)上,多家从事CAR-T等细胞治疗临床研究的商业巨头公布了其细胞治疗最新的临床数据和研究进展,再次掀起细胞治疗研究热潮。

国内外细胞治疗技术现状

肿瘤免疫细胞治疗主要包括肿瘤非特异性免疫和特异性免疫两类:前者主要包括LAK、CIK、DC细胞和其类似细胞;后者主要包括TIL和CAR-T/TCR-T细胞等。目前,肿瘤细胞免疫治疗已经从第一代的LAK细胞发展到第六代的CAR-T细胞。近年来随着肿瘤细胞免疫治疗技术的不断突破,CAR-T疗法已应用于各种肿瘤的治疗。从本报告"国内外细胞治疗临床研究进展"一章列出的CAR-T、TCR、PD1、PDL1临床研究进展可以看出,CAR-T临床研究较为热门,国外细胞治疗技术相对成熟,发展速度也很快,近年来随着肿瘤细胞免疫治疗技术的不断突破,该方法已应用于各种肿瘤的治疗,并取得显着疗效。由于欧美等发达国家对细胞治疗临床研究起步较早,因此一直处于行业领跑位置,国内企业在近些年也在加大细胞治疗的临床研究,处于不断拉小差距的形势。

(一)国外市场现状和企业并购热点

1.诺华

诺华是欧美率先开展细胞治疗的大型制药企业,其临床研究进度也最为领先。自开展细胞治疗技术以来,诺华获多家大型药企投资或以技术合作的方式进行合作。2012年诺华和宾夕法尼亚大学公开表示将联合商业化运作T细胞治疗。诺华支付高达1亿美金取得CAR-T技术18项知识产权,并斥资2000万美元在宾夕法尼亚大学里专门建造了一个高级细胞治疗中心。2014年其又宣布将斥资2000万美元在美国宾夕法尼亚州费城建立一个专门负责研发CAR-T药物的研发中心,以加速CAR-T药物的研发进度。

诺华主打的CAR-T药物为CTL019,属于二代CAR-T的范畴,胞内信号区共刺激信号为CD3-ZETA和CD137。在2015年第56届美国血液学会年会(ASH)上,诺华宣布了CTL019最新临床数据,其在一些类型的淋巴细胞白血病治疗上表现出巨大的潜力。此次公布的一项长期儿科研究中,39例复发或难治急性淋巴细胞白血病儿科患者接受了CTL019的治疗,数据显示,有36例患者经历了完全缓解,比例高达92%。

2.JunoTherapeutics

成立于2013年的JUNO于2014年1月14日接受1.75亿美元的A轮融资,与纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构合力开发CAR-T新疗法。2014年8月,JUNO又得到新一轮1.34亿美元的投资。2015年5月,JUNO宣布以8000万美元的总价收购德国生物医药公司StageCellTherapeutics;当年6月1日,该公司宣布了自己的CAR-T药物JCAR015的临床I期数据。结果显示,JCAR015对所有患者疗效良好。38例可评估患者中,33例取得了完全缓解,完全缓解率高达87%。PFS为8.5个月,半年生存率为59%。在ASH2015年会上,JUNO又公布了JCAR015针对复发或难治性B细胞所有的数据。完全缓解率达到了82%。

3.KitePharma

Kite也是研究CAR-T疗法的一个颇具实力的企业,2014年6月20日,KitePharma在美国纳斯达克上市,当时其仅有19名员工,但是上市之后其通过IPO募集1.28亿元资金用于CAR-T研究。Kite的研发进度稍微落后于诺华和JUNO,2015年2月Kite公布了其anti-CD19CAR-T药物治疗晚期恶性淋巴瘤的I期临床数据,数据显示该药物I期疗效显着。当年在ASH2015上,Kite公布了其CAR-T疗法KTE-C19-101(ZUMA-1)针对难治性恶性NHL的I期临床数据。7例DLBL患者中4例完全缓解,1例部分缓解,总应答率为71%(5/7)。从本研究报告第四章节CAR-T临产进展调研表格中可以看出,JUNO的在研产品较多,主要集中在JCAR017、JCAR015和JCAR014上。2015年年初,安进预付6000万美元,将于KitePharma展开合作,用于研发新的肿瘤免疫疗法。Kite的董事长ArieBelldegrun表示,此番两家公司的合作将会极大地促进CAR-T免疫疗法,使其真正成为一种强效的肿瘤治疗方式。

4.辉瑞

2014年6月18日辉瑞与法国生物技术公司Cellectis宣布将投资高达28亿美元进行合作开发CAR-T免疫疗法。2014年11月18日辉瑞和默克公司宣布将共同投资28亿美元进行CAR-T免疫疗法的研究。

5.Cellectis

Cellectis是异体CAR-T标杆企业。近期Cellectis公司在GMP条件下,完成了通用性CAR-T疗法的3个生产批。目前其与施唯雅和辉瑞公司联合开发的UCART-19备受瞩目,Cellectis公司的这种新药与其他肿瘤免疫疗法的差异在于:前者不需要依据患者进行相应修饰。Cellectis自己开发且进度较快的还包括UCART123、UCARTCS1、UCART38和UCART22等12个项目。Cellectis目前与施唯雅和辉瑞潜在的合作项目分别有15个和6个。2015年ASH上,Cellectis公布其异体产品UCART19在一个初生女孩身上的疗效,该女孩在化疗后接受了单次UCART19回输,结果病情得到了完全的缓解并保持良好。

6.强生

2014年11月25日,强生与Transposagen签订合作协议宣布进入CAR-T研究领域。强生公司将向Transposagen公司每种疗法提供2亿9千万美元的里程碑资金,从而获得这些药物的全球产权。

下表1总结了国外肿瘤免疫细胞治疗产业现状。据最新报道,目前除了几家行业巨头诺华、Juno、Kite等之外,有几家新兴的技术公司也主要以CAR-T为主,其市值迅速突破百亿美元,反映出了该技术无限的发展前景。

表1.国外肿瘤免疫细胞治疗行业现状总结

细胞治疗市场动态

(二)国内行业市场现状

免疫细胞治疗的广阔前景,也吸引了国内多家上市公司的目光。细胞治疗领域是高壁垒的新技术行业,企业可分为研发型、市场型和混合型三类。

·研发型:西比曼、百济神州、上海雅科、博生吉

·市场型:上海柯莱逊、中美康士

·混合型:中源协和、姚记扑克、银河投资、香雪制药、恒瑞医药、双鹭药业、合一康等

·免疫细胞存储资源库:中源协和、冠昊生物、博雅干细胞、南华生物

下面就对以上有代表性的公司进行介绍:

1.上市公司-西比曼生物科技

西比曼生物科技(上海)有限公司是中国唯一的一家在纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司,于2014年06月18日正式在美国纳斯达克挂牌上市(股票代码:CBMG)。西比曼专业从事细胞生物治疗临床应用研究及技术服务的生物医药高科企业,CBMG积极开展国际间的合作。西比曼的CAR-T临川研究主要与解放军301医院韩为东教授合作。

2014年底,西比曼收购博生吉医药科技(苏州)有限公司所拥有的肿瘤免疫细胞治疗领域的"PD-1技术"、"aAPC技术"及"第三代CAR-T技术"。2015年初,西比曼生物科技(上海)有限公司与中国解放军总医院301达成共同开发合作意向,在中国现存法律的推行下,推进CAR-T包括(CAR-CD19/CD20/CD30/EGFR)等免疫技术难治性恶性血液肿瘤和恶性实体瘤的临床试验研究。

2015年3月25日,西比曼公布了两项CAR-T疗法I期临床数据,两项研究均在301解放军总医院立项,并通过医院伦理委员会审查和批准,获得了所有患者签署的知情同意书。CART-CD20靶向性免疫细胞治疗7例化疗无效的晚期DLBCLI期临床研究(编号为:NCT01735604)的结果显示,在有巨大淋巴肿瘤负荷的患者中,获得高达75%的有效率(3/4);CAR-T-CD19靶向性免疫治疗9例化疗无效的患有成人急性B系淋巴细胞性白血病的I期临床研究(NCT01864889)结果是:获得了67.7%的总有效率(ORR);2015年9月,西比曼公布了针对其实体瘤EGFR靶点的CAR-T疗法"CBM-EGFR.1"的I期临床数据,结果是在多种类型实体瘤上取得了应答;2015年10月26日,西比曼公布了其晚期B细胞NHL的CAR-T疗法IIa期临床研究进展,靶点为CD20,结果是:10例可评估患者中有5例完全缓解,3例部分缓解,2例病情稳定,总应答率达到80%(8/10),完全缓解率50%(5/10),持续时间为4-11个月。

相应的CAR-T临床研究进展可参考本报告第四章节表2当中列出的"国内CAR-T临床研究进展中-解放军总医院"一部分的内容。

2.博生吉

博生吉通过自主研发、具有自主知识产权的CD19单克隆抗体基因序列,构建了可以特异性地识别CD19肿瘤抗原分子的新一代CAR,其对套式淋巴瘤细胞具有极强的杀伤能力;目前为止,博生吉已成功开发出基于新型慢病毒系统、以及非病毒的转座子/转座酶系统的第二、第三、第四代CAR-T技术,建立了一流的aAPC技术和相应的CAR-T细胞制备体系,拥有完善的全套CAR-T治疗技术平台,可以为广大临床单位的临床试验提供技术保证。

博生吉自主研发的最新NK细胞扩增技术能够高效扩增,从而获得大量的NK细胞。其自主研发的NK细胞对RPMI-8226细胞杀伤效率分别为76.7%和85.2%,NK细胞对RPMI-8226细胞杀伤效率分别为50.8%和63.3%。不加效应细胞组,K562自然死亡率为7.8%,RPMI-8226自然死亡率为3.7%。

3.上市公司-中美康士

中美康士产品主要包括CIK、DC瘤苗、DC-CIK、CTL细胞,技术储备包括NK细胞、TIL细胞、多靶点CTL细胞、微移植、CAR-T、免疫细胞分泌PD1抗体等。中美康士在CIK治疗上布局较早,产品多,积极开发新的细胞治疗技术;医院渠道优势;基因测序精准医疗概念。

4.上市公司-中源协和

中源协和特点是:重视研发投入、产业链布局完整、提供基因检测服务。该公司和和泽生物联合申报干细胞药物脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液(申请尚未获得批准)。发起产业并购基金,致力推动产业发展。其细胞治疗业务分布图如下:

 

 

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5.上市公司-姚记扑克

姚记扑克的主要业务包括:肿瘤细胞免疫治疗、基因检测、细胞存储和医疗大数据。四大业务既有独立盈利能力,又能相辅相成有机结合,前期主要通过合作医院或医院专门科室来做推广,总体项目可行性和盈利性都比较高。

细胞公司目前采用的是第2.5代免疫细胞治疗技术,主要通过建立了多种肿瘤的抗原库,针对不同的肿瘤类型,采用不同抗原负载DC细胞,通过DC细胞产生特异性细胞毒性T细胞(DC-CTL),将DC-CTL、DC疫苗及CIK细胞联合作用来杀灭肿瘤细胞,大幅增强了抗肿瘤的作用;细胞公司率先完成了第三代细胞治疗技术实验室研发,将要进入临床应用阶段。

姚记扑克的合作方研发团队阵容强大:主要股东吴孟超医学科技基金会、白泽生物科技有限公司均有较强的研发实力。国内细胞治疗产业现状如下表2所示:

表2.国内肿瘤免疫细胞治疗产业现状

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附件:国内开展细胞治疗技术的单位和企业(部分,排名不分先后)

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