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J immunol:BTK介导Tfh分化促进自身免疫反应的发生

来源:生物谷 2016-05-31 10:18

20165月31日 讯 /生物谷BIOON/ --在自体免疫病(比如系统性红斑狼疮)的发病过程中,B细胞的稳态失衡是重要的病理学标志。患者的血清中会出现大量针对自体细胞核抗原物质的抗体,这些抗体会沉积在关节,眼睛,皮肤,肺脏以及肾脏中,从而引发炎症反应。此前的研究发现B细胞内部的信号发生紊乱足以导致自体免疫疾病的发生,但这种病变后的B细胞是如何导致自体免疫反应的,这背后的机制并不清楚。另一方面,研究发现Tfh细胞能够在淋巴结生发中心(germinal center)中促进B细胞的活化,从而导致自体免疫反应的发生。

Bruton’s tyrosine kinase BTK)是BCR信号下游的激酶,BTK在小鼠B细胞中的过表达能够引发小鼠产生自身免疫反应。然而,在B细胞之外,BTK还参与了许多其它受体的信号转导,而且BTK的抑制能够导致T细胞的激活受到影响。

为了搞清楚BTK在自体免疫反应过程中是如何对T细胞产生影响的,来自荷兰Erasmus MC大学的Rudi W. Hendriks课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者利用B细胞特异性过表达BTK的小鼠进行研究。他们发现这部分小鼠的脾脏以及骨髓中的B细胞数量以及淋巴结中生发中心的数量明显高于野生型小鼠。另外,转基因小鼠B细胞表达特定细胞因子的水平也高于对照组。相比之下,转基因小鼠体内的记忆B细胞ICOSL的表达量明显低于对照组,这意味着这部分细胞与T细胞进行过接触。以上实验证明BTK的过表达能够增强B细胞与T细胞的接触。

之后,作者发现转基因小鼠体内T细胞的水平与激活能力也明显高于对照组,而且Tfh细胞的数量也有明显上升,这说明BTKB细胞中的过表达能够引发Tfh细胞的分化。之后,作者通过向小鼠接种抗原并观察其T细胞的增殖情况,体内实验证明了上述结论。

为了搞清楚是否T细胞参与调节了BTK过表达小鼠的自体免疫反应,作者将这一小鼠与CD40LT细胞表面分子,参与T-B细胞相互作用以及生发中心的形成)缺失突变的小鼠进行杂交,拿到了双突变小鼠。通过实验,作者发现这部分小鼠不再具有上述Tfh细胞分化的表型,即证明了BTKB细胞中的过表达会通过B-T细胞接触,引发Tfh细胞的分化。此外,这类双突变小鼠中也没有观察到GCB(生发中心B细胞)、浆细胞以及记忆B细胞的存在,自身抗体也从IgGIgM开始转变。

综上,作者证明了BTK的过表达能够通过引发Tfh细胞的分化进而导致B细胞的成熟与活化,进而导致自身免疫反应的发生。(生物谷Bioon.com

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doi: 10.4049/​jimmunol.1600208

PMC:

PMID:

Enhanced Expression of Bruton’s Tyrosine Kinase in B Cells Drives Systemic Autoimmunity by Disrupting T Cell Homeostasis

Odilia B. J. Corneth, Marjolein J. W. de Bruijn, Jasper Rip, Patrick S. Asmawidjaja, Laurens P. Kil,1 and Rudi W. Hendriks

Upon BCR stimulation, naive B cells increase protein levels of the key downstream signaling molecule Bruton’s tyrosine kinase (BTK). Transgenic CD19-hBtk mice with B cell–specific BTK overexpression show spontaneous germinal center formation, anti-nuclear autoantibodies, and systemic autoimmunity resembling lupus and Sjögren syndrome. However, it remains unknown how T cells are engaged in this pathology. In this study, we found that CD19-hBtk B cells were high in IL-6 and IL-10 and disrupted T cell homeostasis in vivo. CD19-hBtk B cells promoted IFN-γ production by T cells and expression of the immune-checkpoint protein ICOS on T cells and induced follicular Th cell differentiation. Crosses with CD40L-deficient mice revealed that increased IL-6 production and autoimmune pathology in CD19-hBtk mice was dependent on B–T cell interaction, whereas IL-10 production and IgM autoantibody formation were CD40L independent. Surprisingly, in Btk-overexpressing mice, naive B cells manifested increased CD86 expression, which was dependent on CD40L, suggesting that T cells interact with B cells in a very early stage of immune pathology. These findings indicate that increased BTK-mediated signaling in B cells involves a positive-feedback loop that establishes T cell–propagated autoimmune pathology, making BTK an attractive therapeutic target in autoimmune disease.

 

 

 

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