来源：生物谷 2016-05-31 10:18
2016年5月31日 讯 /生物谷BIOON/ --在自体免疫病（比如系统性红斑狼疮）的发病过程中，B细胞的稳态失衡是重要的病理学标志。患者的血清中会出现大量针对自体细胞核抗原物质的抗体，这些抗体会沉积在关节，眼睛，皮肤，肺脏以及肾脏中，从而引发炎症反应。此前的研究发现B细胞内部的信号发生紊乱足以导致自体免疫疾病的发生，但这种病变后的B细胞是如何导致自体免疫反应的，这背后的机制并不清楚。另一方面，研究发现Tfh细胞能够在淋巴结生发中心（germinal center）中促进B细胞的活化，从而导致自体免疫反应的发生。
Bruton’s tyrosine kinase （BTK）是BCR信号下游的激酶，BTK在小鼠B细胞中的过表达能够引发小鼠产生自身免疫反应。然而，在B细胞之外，BTK还参与了许多其它受体的信号转导，而且BTK的抑制能够导致T细胞的激活受到影响。
为了搞清楚BTK在自体免疫反应过程中是如何对T细胞产生影响的，来自荷兰Erasmus MC大学的Rudi W. Hendriks课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。
首先，作者利用B细胞特异性过表达BTK的小鼠进行研究。他们发现这部分小鼠的脾脏以及骨髓中的B细胞数量以及淋巴结中生发中心的数量明显高于野生型小鼠。另外，转基因小鼠B细胞表达特定细胞因子的水平也高于对照组。相比之下，转基因小鼠体内的记忆B细胞ICOSL的表达量明显低于对照组，这意味着这部分细胞与T细胞进行过接触。以上实验证明BTK的过表达能够增强B细胞与T细胞的接触。
之后，作者发现转基因小鼠体内T细胞的水平与激活能力也明显高于对照组，而且Tfh细胞的数量也有明显上升，这说明BTK在B细胞中的过表达能够引发Tfh细胞的分化。之后，作者通过向小鼠接种抗原并观察其T细胞的增殖情况，体内实验证明了上述结论。
为了搞清楚是否T细胞参与调节了BTK过表达小鼠的自体免疫反应，作者将这一小鼠与CD40L（T细胞表面分子，参与T-B细胞相互作用以及生发中心的形成）缺失突变的小鼠进行杂交，拿到了双突变小鼠。通过实验，作者发现这部分小鼠不再具有上述Tfh细胞分化的表型，即证明了BTK在B细胞中的过表达会通过B-T细胞接触，引发Tfh细胞的分化。此外，这类双突变小鼠中也没有观察到GCB（生发中心B细胞）、浆细胞以及记忆B细胞的存在，自身抗体也从IgG向IgM开始转变。
综上，作者证明了BTK的过表达能够通过引发Tfh细胞的分化进而导致B细胞的成熟与活化，进而导致自身免疫反应的发生。（生物谷Bioon.com）
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doi: 10.4049/jimmunol.1600208
PMC:
PMID:
Enhanced Expression of Bruton’s Tyrosine Kinase in B Cells Drives Systemic Autoimmunity by Disrupting T Cell Homeostasis
Odilia B. J. Corneth, Marjolein J. W. de Bruijn, Jasper Rip, Patrick S. Asmawidjaja, Laurens P. Kil,1 and Rudi W. Hendriks
Upon BCR stimulation, naive B cells increase protein levels of the key downstream signaling molecule Bruton’s tyrosine kinase (BTK). Transgenic CD19-hBtk mice with B cell–specific BTK overexpression show spontaneous germinal center formation, anti-nuclear autoantibodies, and systemic autoimmunity resembling lupus and Sjögren syndrome. However, it remains unknown how T cells are engaged in this pathology. In this study, we found that CD19-hBtk B cells were high in IL-6 and IL-10 and disrupted T cell homeostasis in vivo. CD19-hBtk B cells promoted IFN-γ production by T cells and expression of the immune-checkpoint protein ICOS on T cells and induced follicular Th cell differentiation. Crosses with CD40L-deficient mice revealed that increased IL-6 production and autoimmune pathology in CD19-hBtk mice was dependent on B–T cell interaction, whereas IL-10 production and IgM autoantibody formation were CD40L independent. Surprisingly, in Btk-overexpressing mice, naive B cells manifested increased CD86 expression, which was dependent on CD40L, suggesting that T cells interact with B cells in a very early stage of immune pathology. These findings indicate that increased BTK-mediated signaling in B cells involves a positive-feedback loop that establishes T cell–propagated autoimmune pathology, making BTK an attractive therapeutic target in autoimmune disease.
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