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Nature:突破性新方法合成出上百种新的大环内酯类抗生素

  1. 大环内酯类
  2. 抗生素
  3. 红霉素
  4. 细菌耐药性
  5. 模块构建

来源:生物谷 2016-05-20 23:17

在一项新的研究中,一个研究团队发现一种合成新型大环内酯类抗生素---一类被用来抵抗细菌感染的药物---的方法。

2016年5月20日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中,来自美国哈佛大学的一个研究团队发现一种合成新型大环内酯类抗生素---一类被用来抵抗细菌感染的药物---的方法。在这项研究中,研究人员描述了他们的方法以及他们为何认为它可能能够保持领先于细菌耐药性产生。相关研究结果于2016年5月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“A platform for the discovery of new macrolide antibiotics”。针对这项研究,来自美国斯克里普斯研究所的Ming Yan和Phil Baran发表在同期Nature期刊上发表一篇标题为“Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis”的新闻与评论类型的文章,在这篇文章中,他们认为这项新技术可能有助医学研究人员赶得上细菌进化的步伐。

多年来,用于治疗各种细菌感染的首选药物一直是大环内酯类药物,它们是通过改变一种天然形式的红霉素而产生的---但是最近几年,细菌已对这些药物的很多种产生耐药性。因为 发现改变红霉素的新方法存在困难,这也就意味着研发成本一直在上升,所以新的大环内酯类药物较慢地来临。这种情形导致卫生团体陷入近似恐慌的状态,这是因为它意味着如果不能很快地作出改变的话,用来抵抗很多感染的“武器库”将大大减少。

在这项新的研究中,研究人员报道他们发现一种新方法来制造新型大环内酯类药物,这种方法并不需要利用天然的红霉素作为来源,相反地,他们从头合成它们。这就意味着更多的大环内酯类药物能够以更低的成本被合成出来,从而有助保持领先于细菌耐药性产生。

为了合成新的大环内酯类药物,研究人员报道他们采用一种允许进行模块构建的方法:他们首先构建出小分子化学物模块,然后利用一种只需非常少步骤的过程将这些小分子化学物模块“焊接”在一起。他们也报道这种技术能够用于合成克数量级规模的新型大环内酯类药物,这意味着每次在实验中使用时,能够合成出足够数量的新型大环内酯类药物用于测试杀死细菌的结果。

迄今为止,利用这种技术,研究人员合成出300种新的大环内酯类药物,这其中包括利用原来的方法合成出的一些药物。他们报道其中的一些大环内酯类药物已经被用来测试以便观察它们如何好地抵抗细菌感染,并且已取得初步的成功。他们承认还需开展更多的研究来发现利用这种方法制造的药物是否真正地有效地抵抗细菌感染,而且如果确实有效的话,那么还需证实它们是否能够安全地用于人体治疗。(生物谷 Bioon.com)

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A platform for the discovery of new macrolide antibiotics

doi:10.1038/nature17967

Ian B. Seiple, Ziyang Zhang, Pavol Jakubec, Audrey Langlois-Mercier, Peter M. Wright, Daniel T. Hog, Kazuo Yabu, Senkara Rao Allu, Takehiro Fukuzaki, Peter N. Carlsen, Yoshiaki Kitamura, Xiang Zhou, Matthew L. Condakes, Filip T. Szczypiński, William D. Green & Andrew G. Myers

The chemical modification of structurally complex fermentation products, a process known as semisynthesis, has been an important tool in the discovery and manufacture of antibiotics for the treatment of various infectious diseases. However, many of the therapeutics obtained in this way are no longer effective, because bacterial resistance to these compounds has developed. Here we present a practical, fully synthetic route to macrolide antibiotics by the convergent assembly of simple chemical building blocks, enabling the synthesis of diverse structures not accessible by traditional semisynthetic approaches. More than 300 new macrolide antibiotic candidates, as well as the clinical candidate solithromycin, have been synthesized using our convergent approach. Evaluation of these compounds against a panel of pathogenic bacteria revealed that the majority of these structures had antibiotic activity, some efficacious against strains resistant to macrolides in current use. The chemistry we describe here provides a platform for the discovery of new macrolide antibiotics and may also serve as the basis for their manufacture.

 

Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis

doi:10.1038/533326a

Ming Yan & Phil S. Baran

A synthetic strategy has been developed that provides easy access to structurally diverse analogues of naturally occurring antibiotics, providing a fresh means of attack in the war against drug-resistant bacteria. See Article p.338

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