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Science子刊:HIV的“大智慧”——借助免疫耐受阻碍广泛中和抗体形成

来源:生物谷 2016-05-06 10:52

                

2016年5月6日讯 /生物谷BIOON/ --免疫系统会妨碍HIV疫苗发挥作用,使其无法诱导产生对抗HIV感染的抗体,最近来自美国杜克人类疫苗研究所的研究人员发现了或可帮助解决该问题的一种新方式。

人们对广泛中和抗体的需求十分迫切。在这项研究中研究人员以小鼠和猴为研究模型,找到了阻碍广泛中和抗体产生的障碍所在。他们还发现了另外一种抗体替代途径,同样具备保护性抗体的中和能力,这为避开免疫系统应答,发挥疫苗的保护作用提供了潜在方法。

文章作者表示,这项研究揭示了小鼠和猴的免疫系统如何阻碍广泛中和抗体产生,对于预测人类免疫系统如何应答类似情况提供了帮助。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。

研究人员发现即使是对用于产生广泛中和抗体的基因工程小鼠进行HIV疫苗接种,免疫系统仍然会阻碍中和抗体产生。研究人员认为这种反应是病毒模拟宿主行为导致的结果,病毒通过诱导免疫耐受过程引起免疫系统取消了机体准备发起的免疫攻击。研究人员发现当把疫苗接种到小鼠,抗体产生过程得到重新激活,但不能得到进一步增强和发展。而对猴进行疫苗接种,疫苗能够诱导产生一类新抗体,这表明在猴体内形成了抗体中和的一种替代途径。

研究人员表示:“我们希望针对人类免疫系统设计的疫苗在人体内的作用效果好于在猴体内的效果。目前我们也正在进行克服中和抗体产生障碍的研究,希望能够将我们已经得到的结果再推进一步。”(生物谷Bioon.com)

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DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf0618 

Initiation of immune tolerance–controlled HIV gp41 neutralizing B cell lineages

Ruijun Zhang1,*, Laurent Verkoczy1,2,3,*, Kevin Wiehe1,3,*, S. Munir Alam1,2,3,*, Nathan I. Nicely1, Sampa Santra4, Todd Bradley1,3, Charles W. Pemble IV1, Jinsong Zhang1, Feng Gao1,3, David C. Montefiori1,5, Hilary Bouton-Verville1, Garnett Kelsoe1,6, Kevin Larimore7,†, Phillip D. Greenberg7, Robert Parks1, Andrew Foulger1, Jessica N. Peel1, Kan Luo1, Xiaozhi Lu1, Ashley M. Trama1, Nathan Vandergrift1,3, Georgia D. Tomaras1,5, Thomas B. Kepler8, M. Anthony Moody1,6,9, Hua-Xin Liao1,3,‡ and Barton F. Haynes

Development of an HIV vaccine is a global priority. A major roadblock to a vaccine is an inability to induce protective broadly neutralizing antibodies (bnAbs). HIV gp41 bnAbs have characteristics that predispose them to be controlled by tolerance. We used gp41 2F5 bnAb germline knock-in mice and macaques vaccinated with immunogens reactive with germline precursors to activate neutralizing antibodies. In germline knock-in mice, bnAb precursors were deleted, with remaining anergic B cells capable of being activated by germline-binding immunogens to make gp41-reactive immunoglobulin M (IgM). Immunized macaques made B cell clonal lineages targeted to the 2F5 bnAb epitope, but 2F5-like antibodies were either deleted or did not attain sufficient affinity for gp41-lipid complexes to achieve the neutralization potency of 2F5. Structural analysis of members of a vaccine-induced antibody lineage revealed that heavy chain complementarity-determining region 3 (HCDR3) hydrophobicity was important for neutralization. Thus, gp41 bnAbs are controlled by immune tolerance, requiring vaccination strategies to transiently circumvent tolerance controls.

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