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再生元止痛药fasinumab二/三期临床显示疗效,NGF抗体依旧扑朔迷离

来源:美中药源 2016-05-04 13:34

今天再生元的止痛药、NGF抗体fasinumab在一个二/三期临床显示疗效。在421名中重度膝、胯关节疼痛患者参与的临床试验中,fasinumab的1-10毫克四个剂量都降低3个多点的疼痛指数,安慰剂组降低2.25点,基线指数在6点几。所有四组和安慰剂组比较都达到统计显着。17%患者出现不同程度副反应。因为有tanezumab的前车之鉴,入组前筛除了2%可能关节受损病人。再生元仍需做一个近万人的安全性试验和一个注册用三期临床试验。

NGF是神经生长因子的缩写。顾名思义这个蛋白和神经元的生长有重要关联,所以NGF抗体是否会损伤神经元一直是个令药厂担心的问题。但大量临床前高剂量动物实验和目前数千病人临床试验的经验表明NGF抗体至少在有效剂量下不会对神经元产生太大影响,只是会令某些神经元有所缩小,但并不会因为长时间用药而恶化,并且停药后可逆。

NGF令药厂感兴趣的是其疼痛信号传递功能,罕见人体基因变异表明阻断NGF或其受体TRKA可以终止疼痛信号。据估计NGF抗体是少有的疗效能和吗啡类药物媲美又无成瘾风险的止痛药。所以10年前NGF是非常火热的项目,市场总值当时估计为百亿美元以上。但2011年辉瑞从Rinat收购的tanezumab在临床试验中显着增加膝盖损伤,令FDA叫停了NGF抗体在OA上的临床试验。不久FDA把临床暂停扩大到其它止痛适应症,原因不清。当时厂家的解释是NGF抗体效果太好,所以病人失去痛感后过度运动,所以导致关节严重损伤。但如果是这样其它止痛药如吗啡也应该有同样后果。所以也有人指出NGF和骨骼代谢有关,阻断NGF可能干扰骨重建。

现在慢性疼痛是美国和整个世界主要致残疾病,而吗啡类药物滥用死亡人数达到令人震惊的水平。以至于FDA新局长上任前国会听证会的两个主要质疑之一就是他是否有能力治理吗啡类药物滥用问题。美国亟需一类能代替吗啡的新型止痛药。所以2012年FDA在重新审查安全数据后全面开放NGF抗体临床试验。2013年礼来宣布将出资18亿美元和辉瑞联手开发tanezumab。NGF领域似乎有峰回路转。

但这个领域依然存在大量变数。FDA取代吗啡类药物的决心到底有多大并不明朗。NGF自己也有很多未知因素,tanezumab用药组换膝盖人数是安慰剂组四倍,完全归结于病人忘乎所以不太合理。如果因为膝盖损伤NGF抗体被限制在重病人群、不能长期使用、如果再有剂量限制(剂量低会导致疗效差于吗啡类药物)则更可能把NGF变成一个特殊用途药物。另外现在临床试验必须筛除关节病变人群,仅这一项就增加1-2亿开发成本。所以今年强生在做个4个三期后放弃了其NGF抗体项目。NGF抗体依旧扑朔迷离。(生物谷Bioon.com)

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