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Nat Commun:科学家发现GPCR信号“对话”影响血管发育

来源:生物谷 2016-04-18 07:43

                                                   

2016年4月18日讯 /生物谷BIOON/ --血液在血管内流动,将氧气和营养成分运送到全身各处,而该过程存在一系列受到细胞特异性基因表达调控的复杂反应。在最近发表在国际学术期刊Nature Communication上的一项研究中,耶鲁大学的研究人员发现了一个关键的介导因子能够参与细胞内的反应过程,同时还证明了该因子如何影响新生血管的形成。

GPCR信号在血管的发育过程中起到重要作用,其中包括apelin(APLN)及其受体APLNR。但是这对配体-受体如何调控下游一系列信号途径仍然没有得到深入的揭示。

在这项研究中,研究人员利用小鼠和斑马鱼模型发现一种小RNA分子——microRNA139-5p能够直接影响两个关GPRC信号途径之间的对话,这两种受体决定了新生血管生长所必需的细胞应答。他们还进一步揭示了血流如何影响了这种对话。

研究人员发现缺失Apln ,Aplnr或者内皮细胞特异性缺失Aplnr都会导致小鼠出现严重的视网膜血管障碍,内皮细胞CXCR4的表达增加在其中发挥了部分作用。研究发现内皮细胞CXCR4会受到miR-139-5p的负调控,而血液层流以及APLN/APLNR信号都能够诱导miR-139-5p的转录。

在体内条件下抑制miR-139-5p能够部分模拟APLN/APLNR缺失导致的视网膜血管缺陷表型。通过药物抑制CXCR4信号或增强miR-139-5p- CXCR4信号轴都能够削弱APLN/APLNR缺失造成的缺陷。

文章作者Dr. Hyung J. Chun表示,通过研究他们对于血管发育过程有了更加深刻的理解。这些研究成果对于新血管发生过程参与的癌症以及心脏病等疾病类型的治疗都有潜在意义。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/ncomms11268 

MicroRNA 139-5p coordinates APLNR-CXCR4 crosstalk during vascular maturation

Irinna Papangeli, Jongmin Kim, Inna Maier, Saejeong Park, Aram Lee, Yujung Kang, Keiichiro Tanaka, Omar F. Khan, Hyekyung Ju, Yoko Kojima, Kristy Red-Horse, Daniel G. Anderson, Arndt F. Siekmann & Hyung J. Chun

G protein-coupled receptor (GPCR) signalling, including that involving apelin (APLN) and its receptor APLNR, is known to be important in vascular development. How this ligand–receptor pair regulates the downstream signalling cascades in this context remains poorly understood. Here, we show that mice with Apln, Aplnr or endothelial-specific Aplnr deletion develop profound retinal vascular defects, which are at least in part due to dysregulated increase in endothelial CXCR4 expression. Endothelial CXCR4 is negatively regulated by miR-139-5p, whose transcription is in turn induced by laminar flow and APLN/APLNR signalling. Inhibition of miR-139-5p in vivo partially phenocopies the retinal vascular defects of APLN/APLNR deficiency. Pharmacological inhibition of CXCR4 signalling or augmentation of the miR-139-5p-CXCR4 axis can ameliorate the vascular phenotype of APLN/APLNR deficient state. Overall, we identify an important microRNA-mediated GPCR crosstalk, which plays a key role in vascular development.

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