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PNAS:DNA基本元件的异常调节或和结肠癌发生直接相关

来源:生物谷 2016-04-14 15:17

图片来源:medicalxpress.com

2016年4月14日 讯 /生物谷BIOON/ --当细胞进行分裂时,四种DNA基本元件(A T C G)之间的适应性平衡调节对于DNA成功有效复制且不产生潜在的有害突变非常关键;近日一项刊登于国际杂志PNAS上的研究论文中,来自瑞典于默奥大学(Umea University)的研究人员通过研究发现DNA基本元件dNTPs的水平和结肠癌发生之间存在一定的关联。

研究者Andrei Chabes教授指出,此前同其他研究人员进行联合研究我们发现,DNA基本元件水平的小变化会增加酵母细胞的突变率,基于此前研究结果,本文研究中我们重点研究了癌细胞中参与dNTP调节的关键蛋白,我们的目的就是鉴别出影响dNTP水平及增加癌细胞突变率的基因突变。

研究者指出,参与dNTP破碎的特殊蛋白SAMHD1通常在结肠癌细胞中处于突变状态,而对小鼠、酵母和人类细胞培养物进行深入研究发现,这些癌症特异性的突变会消除SAMHD1的功能,并且导致dNTP水平的上升及失衡,从而增加突变率的发生。如果SAMHD1基因中的一个拷贝缺失了,其就会增加dNTP的水平;如果连同MLH1蛋白也缺失的话就会引发新出现突变数量发生急剧增加,MLH1蛋白可以纠正基因突变,该蛋白通常在结肠癌细胞中处于突变状态。

研究者认为本文研究对于深入揭示其它癌症细胞中dNTP合成的变化提供了一定线索。SAMHD1蛋白是参与调节dNTPs的一系列重要蛋白中的一员,从理论上来讲,这些蛋白中任意一种蛋白功能的微小改变都会影响到dNTP的水平,如今研究者还有待于观察揭示dNTP水平的改变如何影响结肠癌的发生,以及在其它癌症中dNTP水平发生改变到底会引发什么效应,当然这都需要科学家们后期进行更为深入的研究来阐明。(生物谷Bioon.com)

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Heterozygous colon cancer-associated mutations of SAMHD1 have functional significance

Matilda Rentofta,b, Kristoffer Lindellb,1, Phong Tranb,1, Anna Lena Chabesb, Robert J. Bucklandb, Danielle L. Wattb, Lisette Marjavaarab, Anna Karin Nilssonb, Beatrice Melinc, Johan Trygga, Erik Johanssonb, and Andrei Chabesb,2

 

Even small variations in dNTP concentrations decrease DNA replication fidelity, and this observation prompted us to analyze genomic cancer data for mutations in enzymes involved in dNTP metabolism. We found that sterile alpha motif and histidine-aspartate domain-containing protein 1 (SAMHD1), a deoxyribonucleoside triphosphate triphosphohydrolase that decreases dNTP pools, is frequently mutated in colon cancers, that these mutations negatively affect SAMHD1 activity, and that several SAMHD1 mutations are found in tumors with defective mismatch repair. We show that minor changes in dNTP pools in combination with inactivated mismatch repair dramatically increase mutation rates. Determination of dNTP pools in mouse embryos revealed that inactivation of one SAMHD1 allele is sufficient to elevate dNTP pools. These observations suggest that heterozygous cancer-associated SAMHD1 mutations increase mutation rates in cancer cells.

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