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Science:重大发现!淋巴结周围的巨噬细胞阻止癌症发展

来源:生物谷 2016-04-13 13:32

2016年4月13日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中,来自美国麻省总医院(MGH)的研究人员在癌症模式小鼠体内鉴定出一类免疫细胞,它们似乎阻断黑色素瘤和其他癌症的发展。这些被称作被膜下淋巴窦(subcapsular sinus, SCS)巨噬细胞的免疫细胞在淋巴结周围形成保护性被膜,从而阻止运输肿瘤细胞并有助癌症生长与扩散的微小结构侵入淋巴结。然而,这种SCS巨噬细胞屏障似乎只是暂时的:随着肿瘤发展和对一些抗癌药物作出反应,它遭受破坏。相关研究结果发表在2016年4月8日那期Science期刊上,论文标题为“SCS macrophages suppress melanoma by restricting tumor-derived vesicle-B cell interactions”。

论文通信作者、MGH系统生物学中心研究员和哈佛医学院放射学副教授Mikael Pittet博士说,“比如,在肿瘤内发现的巨噬细胞通常被认为协助形成新的血管给肿瘤细胞运送营养物,从而促进癌症生长。我的实验室研究肿瘤如何与整个身体中的免疫系统进行沟通。我们对了解肿瘤是否也与肿瘤外面的巨噬细胞相互作用特别感兴趣。”

肿瘤的分子信号能够传递到免疫细胞的一种可能方式是微小的膜结合区室(membrane-bound compartment),即肿瘤来源的胞外囊泡(tumor-derived extracellular vesicle, tEV),其中已知tEV结合和激活不同类型的细胞。

测量tEV水平能够被用来预测治疗反应和存活,但是在活动物体内评估tEV的影响一直比较困难。在这项新的研究中,研究人员以一种新的方式将遗传方法和成像方法相结合来追踪tEV及其作用靶标。

在针对携带肿瘤细胞---经基因修饰产生标记上发光标志物的tEV---的小鼠开展的研究中,研究人员证实tEV能够从肿瘤中释放出来,在小鼠全身游动,而且他们发现tEV在肿瘤附近的淋巴结中高度集结,其中tEV是通过淋巴管被运送到淋巴结中的。在另一组标记上不同报告蛋白的黑色素瘤模式小鼠体内,研究人员发现tEV主要与SCS巨噬细胞相互作用,其中SCS巨噬细胞直接在淋巴结周围的纤维囊内形成一层屏障。

为了确定在小鼠体内观察到的这些结果是否也适合于人类疾病,研究人员研究了来自13名黑色素瘤病人的还没有肿瘤细胞侵入的前哨淋巴结(sentinel lymph node),其中前哨淋巴结离肿瘤最近,因此有理由期待肿瘤细胞首先扩散到那里。尽管经证实这些前哨淋巴结本身不含有黑色素瘤细胞,但是研究人员在90%病人的前哨淋巴结周围的SCS巨噬细胞中,发现了tEV。这些SCS巨噬细胞中的tEV存在并未反映这种原发性肿瘤在体内已扩散到多远。

进一步实验发现SCS巨噬细胞在黑色素瘤模式小鼠和肺癌模式小鼠体内发挥着抑制肿瘤的作用。这与肿瘤内的巨噬细胞形成鲜明对比。尽管当前的这项研究证实SCS巨噬细胞通过限制tEV扩散抑制癌症,但是随着肿瘤生长,淋巴结周围的SCS巨噬细胞密度开始下降。研究人员发现利用化疗和免疫治疗药物进行治疗也会破坏SCS巨噬细胞屏障。一旦tEV进入淋巴结,它们结合和激活B细胞,B细胞经激活后会产生加快肿瘤生长的抗体。

Pittet说,“鉴于人们当前有兴趣开发耗竭肿瘤内巨噬细胞的疗法,确定这些疗法是否也影响保护性的SCS巨噬细胞可能是有用处的。最好的结果可能是消除肿瘤内巨噬细胞的肿瘤促进活性,同时保持SCS巨噬细胞的肿瘤抑制活性。确定增强SCS巨噬细胞功能是否能够阻止tEV进入淋巴结和更好理解tEV激活的B细胞如何促进癌症生长也将是大有用处的。”(生物谷 Bioon.com)

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SCS macrophages suppress melanoma by restricting tumor-derived vesicle–B cell interactions

doi:10.1126/science.aaf1328

Ferdinando Pucci1,*, Christopher Garris1,2, Charles P. Lai3,†, Andita Newton1, Christina Pfirschke1, Camilla Engblom1,2, David Alvarez4, Melissa Sprachman1, Charles Evavold1,2, Angela Magnuson1, Ulrich H. von Andrian4, Katharina Glatz5, Xandra O. Breakefield3, Thorsten R. Mempel6, Ralph Weissleder1, Mikael J. Pittet

Tumor-derived extracellular vesicles (tEVs) are important signals in tumor–host cell communication, yet it remains unclear how endogenously produced tEVs affect the host in different areas of the body. We combined imaging and genetic analysis to track melanoma-derived vesicles at organismal, cellular, and molecular scales to show that endogenous tEVs efficiently disseminate via lymphatics and preferentially bind subcapsular sinus (SCS) CD169+ macrophages in tumor-draining lymph nodes (tdLNs) in mice and humans. The CD169+ macrophage layer physically blocks tEV dissemination but is undermined during tumor progression and by therapeutic agents. A disrupted SCS macrophage barrier enables tEVs to enter the lymph node cortex, interact with B cells, and foster tumor-promoting humoral immunity. Thus, CD169+ macrophages may act as tumor suppressors by containing tEV spread and ensuing cancer-enhancing immunity.

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