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生物谷专访李健健:肿瘤放疗的分子机理和肿瘤异质性

来源:生物谷 2016-04-12 10:57

编者按:肿瘤放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法,大约70%的癌症患者在治疗癌症的过程中需要用放射治疗,目前已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一。

本次生物谷有幸采访到了来自加州大学戴维斯分校癌症中心转化医学系的李健健主任。李教授从事放射肿瘤生物学研究近30年,是国际分子放射肿瘤生物学研究领域的开创者之一。在4月22日,由生物谷主办的“2016 肿瘤异质性学术研讨会”上,李教授还将发表题为 Tumor heterogeneity and bioenergetics in cancer radiotherapy 的主题演讲,令人万分期待。

李健健教授长期从事细胞/组织应激反应的分子机制和信号传导、线粒体功能在多种癌症放射治疗中作用以及放射耐受肿瘤细胞和干细胞样肿瘤细胞放疗反应及成像方面研究,本次采访中李教授详细回答了生物谷记着的提问,并结合自己的研究进展,对肿瘤放疗的分子机理和肿瘤异质性相关问题做出了解答。


生物谷:李教授您好,您从事放射肿瘤生物学研究近30年, 是分子放射肿瘤生物学研究领域的开创者之一。我们知道紫外线照射过度会诱发黑色素瘤——一种恶性皮肤癌,而且在国外发病率很高,您在这方面有什么研究进展吗? 现在FDA已批准了来自默克公司Keytruda和来自百时美施贵宝公司Opdivo用于黑色素瘤的临床治疗,二者都是PD-1 的抗体,但是药物反应率只有20-40%, 您怎么看这个问题,是肿瘤异质性导致的吗?

回答:就目前我们对肿瘤发病机制和治疗药物和方案的研究来看,任何抗肿瘤药物在实际临床运用中能够达到20-40%的应答反馈已经是一个非常了不起的成绩,也有力说明其对肿瘤的治疗效果。

探索进一步提高PD-1或者其他类似免疫治疗药物的临床免疫应答将是一项甚为艰巨的挑战,但并不是说事已至此,我们无能为力。

如果能够将肿瘤的治疗和宿主以及整个机体的代谢系统联系起来,类似于运用祖国医学中始终强调的"整体观"和"天人合一"理论,进一步提高PD-1的抗体对宿主肿瘤细胞的免疫应答能力是非常有希望的。同时就肿瘤细胞自身而言,我认为是一个不断变化和异质性"社会群体",为了生存,肿瘤细胞发挥一切潜能寻找各种机会条件"垂死挣扎"甚至极其顽强的存活下来。因此,临床在使用PD-1抗体免疫治疗同时还应加强对个体肿瘤细胞表面抗原突变的动态免疫监控.

目前我的科研团队主要从事放射线对不同正常和肿瘤细胞的适应性反应,我们发现低水平的紫外线照射可以增强细胞内稳态机制的调节作用,从而提高细胞应对不同氧化应激损伤的能力。

生物谷:您对信号通路研究的比较深入, 尤其是辐射与NF-kB信号通路。对于NF-kB抑制剂 有文献报道在放疗中有增敏效果,但同时电离辐射会激活NF-kB进而促使肿瘤细胞生长. 另外由于低剂量放射也会引起周围正常细胞的DNA双链断裂(double-strand breaks,DSBs)。 您怎么看NF-kB在肿瘤放疗中的作用以及如何参与DNA损伤修复的?

回答:NF-kB 是一种非特异性的转录因子, 可以被一系列内源性和外源性刺激因素激活然后介导数以百计的目的基因的表达和调控。类似于我们的研究,不同剂量的放射线都会介导NF-kB的活性增高,明显提高肿瘤细胞内稳态调节蛋白的合成和DNA修复能力的提高,从而构成一个坚固的放射抵抗防护体系,我们主要的研究主要是明确放射线对肿瘤细胞NF-kB生物活性的影响从而寻找对肿瘤放射和基因治疗特异高效的生物学靶标。

生物谷:线粒体MKP-1 是您发现的治疗HER-2 阳性乳腺癌细胞的靶点, 您能简要谈谈您是怎么发现的吗?它和NF-kB 信号通路有关联吗?

回答:这项研究成果是我们近期在对肿瘤细胞线粒体能量代谢和放射抵抗恶性增殖的研究中得到的。

1924年德国著名生物学家Otto H. Warburg 首次提出各种肿瘤细胞即使在有氧的环境下也倾向通过糖酵解形式为自身代谢和高速增殖提供能量。而我们经过大量的体内外实验发现,肿瘤细胞快速增长时,其线粒体氧化呼吸作用也是非常活跃的。放射治疗后存活的肿瘤细胞线粒体能量代谢明显增高。线粒体能量代谢的动态调整表明肿瘤细胞应对如放射等遗传基因毒性干预产生的多元性潜能。近期又有科学家发现恶性乳腺癌干细胞内存在大量线粒体聚集的现象。因此,线粒体的能量代谢在肿瘤细胞的异质性中起到动态调节的作用。

鉴于线粒体稳态及能量代谢在肿瘤异质性及发射治疗抵抗中的突出作用,我们对发射治疗前后不同肿瘤细胞内涌入线粒体内参与稳态调节的蛋白展开了"地毯式"的筛查以求探明"真凶"。其中HER2/ERK/MKP1通路就是其中重要的病理环节之一。而根据我们前期的重要研究发现免疫治疗可以诱导耐受的乳腺癌细胞内NF-kB与细胞核内HER2和MKP-1基因的启动子结合,从而增加二者在乳腺癌放射耐受细胞的表达,而HER2的活化又会使MKP-1磷酸化并进入线粒体,异质凋亡诱导基因JNK的磷酸化,从而抑制HER2阳性的乳腺癌放射耐受细胞凋亡的发生。

当然目前我们在谈及以线粒体为治疗靶点的肿瘤异质性研究时,绝不会再以肿瘤细胞线粒体损伤介导的凋亡为主要的探讨话题,发生在线粒体内不同能量代谢环节的自由调节和转换,以及通过自噬清除"病态"线粒体从而使肿瘤细胞存活的现象越来越引起我们的关注,相关研究也在紧锣密鼓的筹划和进行中,希望有所突破和收获。

生物谷:我们知道人体内超氧化物歧化酶中最重要的就是锰超氧化物歧化酶(MnSOD)。大量研究已证实MnSOD与肿瘤细胞生长、分化、侵袭及耐药等多种生物学行为关系密切。但MnSOD在肿瘤细胞中的表达报道不一。普遍认为MnSOD在大多数肿瘤细胞中活性减弱,但其在卵巢癌细胞中活性增强, 您在您研究的肿瘤中MnSOD的作用是怎样的?另外由于天然MnSOD分子量大、体内半衰期短、不易透过细胞膜、稳定性差等原因,使其药用价值受到了极大的限制。近年来运用MnSOD化学模拟物来替代天然MnSOD成为研究热点。您在这方面有尝试吗?

回答:MnSOD是线粒体重要的抗氧化酶,主要负责清楚因细胞代谢或者外周环境和放射治疗引起的氧自由基的蓄积,其在线粒体Redox平衡中起到至关重要的作用。

我们前期研究的重点和突破主要集中在将肿瘤细胞增殖周期与线粒体Redox平衡和能量代谢联系起来,进一步阐明肿瘤细胞对放射治疗适应性的生物学机制。我们发现发生可以诱导肿瘤细胞周期调节蛋白CDK1和CDK4的活化,从而移位至线粒体基质使MnSOD磷酸化,使MnSOD空间聚合形成具有生物活性的四聚体,从而清除线粒体内多种来源的氧自由基蓄积,调节线粒体的生物稳态。

同时,我们也发现活化的CDK1进入线粒体后同样可以使基质中SIRT3磷酸化从而使MnSOD发生去乙酰化,间接增加MnSOD的生物活性。同时,发生干预会介导肿瘤细胞NF-kB增加,从而促进细胞核SIRT3基因的转录和翻译,从而增加线粒体内SIRT3含量,增强肿瘤细胞放射抵抗能力。

生物谷:我们了解到您也做过基因治疗和分子生物学杂志(Gene Therapy and Molecular Biology)的编审,这几年基因编辑技术特别热,您实验室有用到CRISPR技术吗?对这一技术有何评价?

回答:CRISPR从2012年首次提出到现在发展成为人人都想尝试的"特斯拉"远不到三年的时间,这充分说明当代科学研究的共通性和趋同性,掌握核心技术和创新的科学论点是所有科学工作者成功的基石和保证。

据我所知目前国内很多实验室已将该项技术的应用上升到世界水平,诚然欣慰。我的科研团队是从去年中旬开始着手尝试运用此项技术围绕肿瘤异质性相关课题进行研究的,目前主要是对特异性在线粒体内表达生物活性的蛋白特殊位点进行编辑和剪切,在体外实验水平进性研究肿瘤线粒体能量代谢的变化。

相比较传统基因修饰和转染技术,CRISPR在基因修饰的针对性,特异性,稳定性和转染效率上都有不同程度的改善和提高,但针对那些同时在胞浆和线粒体均存在的蛋白我们还未成功通过CRISPR让目的蛋白在线粒体内定位表达或抑制。同时我们都知道即使在当今如此先进的实验条件下,试图修饰上亿年高度进化的生物体的DNA碱基序列也绝非易事,这是因为真核细胞的基因组可以根据周围环境和内外理化刺激进行高度自由的修复和适应,因此如何通过CRISPR技术对基因组进行稳定修饰也是我们目前亟待攻克的技术难题。此次有幸参会我也希望与相关与会专家进行深度探讨以求答疑解惑。

生物谷:能否为我们简单介绍一下肿瘤能量代谢在肿瘤治疗中的作用和意义?

回答:目前我们最关注的问题是肿瘤细胞是如何在各种恶劣环境下(如我们前面提到的免疫治疗,放射治疗以及基因治疗等)存活下来的。

对于哺乳动物细胞来说,线粒体内能量代谢的中间产物是生物大分子物质合成必需的, 例如合成核苷酸,脂肪和葡萄糖。而且线粒体是信号通路激活的重要细胞器。大量证据表明,线粒体的生物能量代谢,生物物质合成和信号通路是肿瘤形成所必需的。在肿瘤线粒体研究的发展史上,我之前提过,线粒体被认为是"废弃的火电站"其能量代谢被认为在快速增长的肿瘤细胞中是不需要的。甚至在有氧的条件下肿瘤细胞也倾向采用糖酵解获得能量,这就是所谓的"Otto Warburg效应"。

但从上个世纪五十年代起日益跟进的科学研究发现并证实:大多数肿瘤细胞中线粒体功能很正常且结构完整,依然是肿瘤细胞能量产生的主要场所。尤其是在异质性肿瘤分化、肿瘤细化疗、放射治疗等应激时,线粒体是肿瘤细胞供能的主要场所。

我们新近的研究进一步表明:线粒体的能量代谢重构是肿瘤细胞放射治疗抵抗的重要标志。通过抑制线粒体的能量代谢是治疗肿瘤的一种新手段,并可以与其它临床一线抗癌方案结合有效延缓肿瘤细胞的恶性增殖。

另外由于线粒体因为可以调控凋亡、自噬,线粒体的能量代谢的核心环节,也由此成为肿瘤治疗的重要靶点。

在使用抗线粒体能量代谢治疗肿瘤时,必须注意:1 对正常组织的毒性一定要小;2 药物即能够穿过细胞膜,又能穿过线粒体的双层膜。3 线粒体在肿瘤形成中作用需要有进步阐明,以免抑制线粒体功能导致肿瘤形成,或促进恶化、转移等。目前常常是抗线粒体能量代谢联合其他多种抗肿瘤治疗手段。

(生物谷Bioon.com)


李健健   教授\主任

加州大学戴维斯分校癌症中心转化医学系

李健健教授,美国加州戴维斯分校放射肿瘤学系终身教授,癌症中心转化医学项目主任。从事放射肿瘤生物学研究近30年,是国际分子放射肿瘤生物学研究领域的开创者之一。 作为美国"肿瘤放疗反应分子机制研究"的领军人才,成功建立了由多领域、多学科的合作研究模式组成的分子放射肿瘤生物学研究平台。在促进分子生物学和放射肿瘤生物学的发展和肿瘤放射治疗的信号传导研究上做出了突出贡献。李健健教授长期从事细胞/组织应激反应的分子机制和信号传导、线粒体功能在多种癌症放射治疗中作用以及放射耐受肿瘤细胞和干细胞样肿瘤细胞放疗反应及成像方面研究.发表相关论文(第一作者/通讯作者)90余篇,其中高水平论文(IF>5.0)30余篇,获得多项基金项目和奖励,并先后担任《Gene Therapy and Molecular Biology》,《Cell Research》,《International Journal of Cancer Research》,《International Journal of Clinical》、《Experimental Pathology》、《BMC Medical Physics》、《PLOS ONE》、《Radiation Research》以及《Int. J. Radiat Biol.》等生命科学领域杂志编委,中国国家自然科学基金重点项目以及美国国立卫生研究院、国家肿瘤研究所(放射治疗与放射生物学部)等基金评委。

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会议详情: http://www.bioon.com/z/2016tumor/

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