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Nature:解析出血清素转运体三维结构

来源:生物谷 2016-04-11 13:09

2016年4月11日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中,来自美国俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所的研究人员揭示出大脑中最为重要的蛋白转运体之一的血清素转运体(serotonin transporter , 也译作5-羟色胺转运体)非常详细的三维结构图。这项研究对西酞普兰(citalopram)和帕罗西汀(paroxetine)---最为广泛使用的选择性血清素再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)中的两种---如何与血清素转运体相互作用和抑制这种转运体提供新的认识。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter”。
 
可视化观察这种分子结构提供一种平台以便设计新的更加有效的小分子药物来治疗抑郁和焦虑。
 
论文通信作者、俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所高级研究员、美国国家科学院院士和霍华德-休斯医学研究所研究员Eric Gouaux博士说,“诸如焦虑和抑郁之类的灾难性疾病给家庭和社会带来的沉重代价在很多方面是无法计算的。揭示血清素转运体的精确结构有巨大的希望为这些疾病开发出改变生活的药物疗法。” Gouaux是神经递质受体和转运体结构领域的一名国际知名的晶体学家。
 
血清素几乎影响着所有的人类行为。它调节中枢神经系统的活动,而且还调节全身中包括从心血管功能到消化、体温、内分泌和生殖在内的过程。血清素转运体作为血清素的分子泵发挥作用,在神经元信号转导后,回收这种神经递质。血清素影响着包括睡觉、情绪、认知、疼痛、饥饿和攻击性在内的神经过程。
 
抑制剂SSRI是在20世纪80年代首次开发出来的,那时这些抑制剂的分子靶标是未知的。20世纪90年代,科学家们意识到SSRI拥有一种相同的靶标---血清素转运体。通过结合到这种转运体上,并阻断血清素被这种转运体回收到神经元中,SSRI允许血清素比正常时间更加长地保持在神经元外面,从而潜在地延长神经元信号转导。尽管SSRI被广泛地用于治疗焦虑和抑郁,但是它们阻断血清素转运体的分子机制仍未充分理解。
 
Gouaux实验室利用X射线衍射晶体分析技术捕获这种转运体的图片。在这项研究中,研究人员报道SSRI结合到血清素转运体的中间结合位点上,直接阻断血清素结合,从而让这种转运体保持一种向胞外开放的构象。(生物谷 Bioon.com)

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X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter

doi:10.1038/nature17629

Jonathan A. Coleman, Evan M. Green & Eric Gouaux

The serotonin transporter (SERT) terminates serotonergic signalling through the sodium- and chloride-dependent reuptake of neurotransmitter into presynaptic neurons. SERT is a target for antidepressant and psychostimulant drugs, which block reuptake and prolong neurotransmitter signalling. Here we report X-ray crystallographic structures of human SERT at 3.15 Å resolution bound to the antidepressants (S)-citalopram or paroxetine. Antidepressants lock SERT in an outward-open conformation by lodging in the central binding site, located between transmembrane helices 1, 3, 6, 8 and 10, directly blocking serotonin binding. We further identify the location of an allosteric site in the complex as residing at the periphery of the extracellular vestibule, interposed between extracellular loops 4 and 6 and transmembrane helices 1, 6, 10 and 11. Occupancy of the allosteric site sterically hinders ligand unbinding from the central site, providing an explanation for the action of (S)-citalopram as an allosteric ligand. These structures define the mechanism of antidepressant action in SERT, and provide blueprints for future drug design.

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