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Nature:科学家成功解析和神经变性疾病相关特殊受体的晶体结构

来源:生物谷 2016-04-12 16:31

图片来源:medicalxpress.com

2016年4月11日 讯 /生物谷BIOON/ --Sigma-1分子在遗传性上和人类机体中的任何其它蛋白没有关联,其实阿片样受体家族的“养子”,其更喜欢作为结合真正阿片样受体的镜像版本药物,在过去10年里,Sigma-1和神经变性疾病、成瘾症及疼痛疾病直接相关,然而科学家们几乎并不清楚Sigma-1的具体作用机制。

近日,一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究报告中,来自哈佛医学院的研究人员通过研究解析了成功解析了Sigma-1的原子结构,从而为更清楚地解释该分子的奥秘,以及以其作为药物开发靶点提供思路和基础。研究者Andrew Kruse教授说道,我们都知道该受体分子非常重要,其在进化上具有较高的保守性,而且参与人类疾病的发生,如今解析了该受体分子的原子结构,不仅可以帮助解释其拥有的古老药理学特性,还可以帮助科学家们涉及更多前瞻性试验来揭示Sigma-1如何在基础水平上发挥作用以及其潜在的临床应用价值。

早在40年前科学家们就发现了Sigma-1分子,本文研究中研究人员利用了一种名为脂质立方相晶体学技术对该分子进行了研究,当Sigma-1分子嵌入到模拟自然环境的膜中时该技术就可以对其进行结晶,同时该技术也可以研究G蛋白偶联受体。如今研究者已经捕获到了Sigma-1受体分子的结构,随后他们就可以深入研究来揭示该受体分子如何同多种其它分子进行结合,研究者非常感兴趣揭示Sigma-1分子如何在机体中扮演多种角色发挥相应的作用,通常该受体分子会同多种药物的结合,比如安定药氟哌啶醇和镇咳剂右美沙芬。

研究者表示,Sigma-1分子有相当一部分无区别性的结合口袋结构,对Sigma-1结构的深入剖析就可以帮助解释为何Sigma-1发生单一突变会促进细胞中受体的聚集,同时还会引发青少年发生罕见的肌萎缩侧索硬化,单一突变的发生会失去单一的负电荷,从而干扰受体中氢键的结合;通常我们并不会期望看到单一改变引发的功能整体缺失,但实际上这会引发整个分子稳定性的失衡以及严重疾病的发生。(生物谷Bioon.com)

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Crystal structure of the human σ1 receptor

Hayden R. Schmidt, Sanduo Zheng, Esin Gurpinar, Antoine Koehl, Aashish Manglik & Andrew C. Kruse

 

The human σ1 receptor is an enigmatic endoplasmic-reticulum-resident transmembrane protein implicated in a variety of disorders including depression, drug addiction, and neuropathic pain1. Recently, an additional connection to amyotrophic lateral sclerosis has emerged from studies of human genetics and mouse models2. Unlike many transmembrane receptors that belong to large, extensively studied families such as G-protein-coupled receptors or ligand-gated ion channels, the σ1 receptor is an evolutionary isolate with no discernible similarity to any other human protein. Despite its increasingly clear importance in human physiology and disease, the molecular architecture of the σ1 receptor and its regulation by drug-like compounds remain poorly defined. Here we report crystal structures of the human σ1 receptor in complex with two chemically divergent ligands, PD144418 and 4-IBP. The structures reveal a trimeric architecture with a single transmembrane domain in each protomer. The carboxy-terminal domain of the receptor shows an extensive flat, hydrophobic membrane-proximal surface, suggesting an intimate association with the cytosolic surface of the endoplasmic reticulum membrane in cells. This domain includes a cupin-like β-barrel with the ligand-binding site buried at its centre. This large, hydrophobic ligand-binding cavity shows remarkable plasticity in ligand recognition, binding the two ligands in similar positions despite dissimilar chemical structures. Taken together, these results reveal the overall architecture, oligomerization state, and molecular basis for ligand recognition by this important but poorly understood protein.

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