临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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专访高维强教授:癌症治愈的拦路虎——肿瘤异质性

来源:生物谷 2016-04-06 18:01

编者按:肿瘤异质性是肿瘤研究的一个热点新话题,虽然提出的概念较晚,但由于它对肿瘤的突变、演化、转移、耐药机制等都有着深刻的影响,因此获得了极大的关注,相关的研究也十分活跃。

上海交通大学生物医学工程学院的院长,高维强教授,长期致力于"肿瘤发生发展"机制的研究,近年来聚焦肿瘤干细胞、耐药性、诊断和靶向治疗等领域,可谓是肿瘤领域的专家。

高院长将会出席4月22日-4月23日,由生物谷主办的《2016 肿瘤异质性学术研讨会》。本次生物谷有幸采访到高维强院长,和大家一起聊一聊肿瘤治疗领域的“拦路虎”——肿瘤异质性


生物谷:您在前列腺癌、肿瘤干细胞以及肿瘤发病机制等领域有着许多重要的发现,发表了许多高水平的文章。您能结合自己的研究谈一下当前肿瘤异质性的研究热点吗?比如您如何看待肿瘤细胞的基因组不稳定性和肿瘤异质性的问题?

高维强:在过去的几十年内我们对肿瘤异质性的认识是逐步深化的,从开始观察到的肿瘤组织的病理学差异,到后来发现的肿瘤组织中的细胞及分子水平的异同、遗传物质的变化、表观遗传的影响以及肿瘤细胞微环境的作用,肿瘤异质性涉及很多空间及时间层面。包括不同种类肿瘤之间的差异、同一种肿瘤类型中不同病人之间的异质性、同一个病人肿瘤组织中不同细胞间的差异、同一个病人原位肿瘤和转移的肿瘤间的差异、同一个病人在疾病发生和进展的不同时间点上肿瘤组织也存在不同、病人在接受治疗前和肿瘤复发后的肿瘤组织也往往呈现很大差异。这些差异导致临床上治疗肿瘤时面临巨大挑战,并使个体化治疗和精准治疗的重要性凸显出来。

发展单细胞分析技术(例如单细胞DNA或RNA测序,单细胞蛋白质组学分析,单细胞蛋白质修饰分析,单细胞代谢组学分析等等),并用此来更为直接和深入地了解肿瘤异质性,是目前的一个研究热点。另外,通过分析不同病人肿瘤的异质性(例如遗传物质改变,基因突变,致癌基因的激活或抑癌基因的丢失等等)与药物疗效的关系,指导个体化给药也是基础科研紧密联系临床应用的另一个重要研究热点。近年来免疫治疗由于PD1/PD-L1抗体的在黑色素瘤、肺癌等的显着疗效正成为抗肿瘤药物研发的炙手可热的领域。但是不同的患者对这一治疗的反应也不相同,这也是由于肿瘤间异质性或不同病人肿瘤免疫的异质性造成的。

生物谷:肿瘤干细胞被认为是肿瘤抗药及复发的根源,您认为对肿瘤干细胞的研究将会怎样指导抗癌新药的研发?

高维强:国内外报道和我们的近期研究均表明,前列腺癌肿瘤组织中存在着一小群细胞,它们既表达干细胞标志物,能够自我更新,又具有分化产生肿瘤细胞的能力,并且往往具有抗药特性和更高的肿瘤转移能力。这些前列腺癌干细胞或干细胞样细胞很可能是导致前列腺癌恶化和复发的原因。能有效的杀死肿瘤干细胞,将成为彻底根除肿瘤、提高患者治愈率的关键,而了解肿瘤干细胞是如何产生与维系将是解开这一问题的钥匙。哪些靶点分子,或分子特征能特异性鉴定及富集肿瘤干细胞,或调控肿瘤干细胞功能是我的研究团队目前研究的重点。未来针对肿瘤干细胞特异性的靶点设计的分子靶向药物可以作为新一代的抗肿瘤药物,并且如能将其与目前常用的疗法如手术、化疗、放疗、内分泌疗法等联合使用,在杀死大部分肿瘤细胞的基础上特异性阻断肿瘤干细胞的自我更新和增殖,将会产生更好的治疗效果, 大大延长病人等生存时间。

生物谷:您能谈下肿瘤干细胞和肿瘤异质性发生之间的的关系吗?

高维强:正常的组织干细胞具有的特点可以归纳为:1)数量极少;2)未分化或低分化状态;3)自我更新能力;4)多向分化或定向分化;5)端粒酶活性高;6)具有特异的标记物。基于正常干细胞理论,人们提出了肿瘤干细胞学说,认为肿瘤中那些具有自我更新、多向分化和重建肿瘤组织能力的细胞是肿瘤干细胞。它们在肿瘤组织中是一个数目很小的亚群,与其相邻的其它肿瘤细胞具有不同的生物学特性,那些其它肿瘤可能是代表分化的肿瘤细胞, 比较容易被药物杀死。这一理论的提出可以很好地解释肿瘤异质性现象,并在急性髓系白血病(AML)中被首次证实。随后在乳腺癌、结肠癌、胶质瘤和前列腺癌等中都被证实存在。值得提出的是,人们对于肿瘤干细胞理论也是有争议的,也有研究说明在机体的某些组织可能不存在肿瘤干细胞。肿瘤干细胞与分化的肿瘤细胞实际上并不是一成不变的。 肿瘤干细胞实际上是一个处于特殊"状态"(state)/获得干性的肿瘤细胞,因为有时分化的肿瘤细胞在外界微环境和内在因素的共同作用下也会获得肿瘤干细胞的特性,这说明肿瘤干细胞具有可塑性。

对于肿瘤异质性的发生机制,也有理论认为是"克隆进化"造成的,即在肿瘤的发生和进展过程中,单个肿瘤细胞及它们增殖形成的亚克隆都会不断发生基因或表观遗传上的改变,产生多种类型的亚克隆,其中具有选择优势的亚克隆竞争能力强而逐渐成为主导克隆。实际上我认为,肿瘤干细胞和克隆进化这两种模式在肿瘤异质性的产生中并不是相互排斥的,肿瘤干细胞也可能通过二次三次甚至n次基因突变或表观遗传水平上的改变,产生具有异质性的肿瘤干细胞亚克隆。

生物谷:关于肿瘤异质性起源,目前有遗传和环境因素两种观点,对此您怎么看?能否谈一谈肿瘤间异质性和肿瘤内异质性?

高维强:肿瘤间异质性是指不同肿瘤细胞之间的基因和表型的差异;而肿瘤内异质性则是指相同肿瘤细胞的基因和表型的不同, 包括同一种肿瘤的不同区域的差异及原初肿瘤与次生肿瘤的不同。肿瘤细胞包含的遗传物质的差异只是肿瘤异质性的一种形式。近期的研究表明拥有相同基因组的不同肿瘤细胞也具有差异,这些差异可能是环境因素造成基因表达转录和蛋白修饰等的不同造成的。环境是外因,遗传物质是内因,外因可影响内因的稳定及重塑,进而引起肿瘤的进一步异质性。环境的因素包括癌细胞紧密接触的非癌变细胞、间质细胞、免疫细胞、细胞外基质、细胞因子和其他分子等等。例如抑制新血管生成的VEGF/VEGFR抗体、CAR-T细胞治疗等,就是靶向肿瘤微环境的治疗思路。

生物谷:您认为对肿瘤异质性的研究如何指导药物开发和临床治疗,包括用药指导和手术治疗。

高维强:在过去的十几年里,通过对大量的病人样本做全基因表达谱的分析,已经能够对乳腺癌、髓母细胞瘤等肿瘤做分子分型。比如,乳腺癌根据基因表达谱可以分为luminal A亚型, luminal B亚型, Her2富集亚型, 基底样亚型, claudin-low亚型和类似正常乳腺亚型;髓母细胞瘤可以分为SHH亚型、WNT亚型、MYC亚型和第四亚型。不同亚型的肿瘤对治疗方案响应不同,因此对合理化个体用药或手术治疗具有重要的指导意义。未来对更多种的肿瘤做这种分子分型仍然是肿瘤异质性研究的重要内容之一。其次,上述提到的针对肿瘤干细胞设计的靶向药物是解决肿瘤内异质性造成肿瘤难治、复发的一个重要思路。简言之,对肿瘤异质性的研究及相关特异药物的开发将有助于临床上的精准治疗,不同病人可有与之相对应的合理治疗方案。(生物谷Bioon.com)

高维强  教授/院长

上海交通大学生物医学工程学院
上海交通大学"王宽诚"冠名教授
上海交通大学生物医学工程学院院长
"千人计划"国家特聘专家

1982年南京大学本科毕业,同年进入中科院就读研究生并入选CUSBEA项目,1983年赴美,1989年获哥伦比亚大学博士,在哥伦比亚大学医学院及洛克菲勒大学完成博士后研究。1993-2010年,历任美国Genentech公司科学家/实验室主任、资深科学家。期间于2003年荣获国家自然科学基金委"海外杰青"。2010年全职回国。现担任上海交通大学生物医学工程学院院长,仁济医院干细胞研究中心主任及"癌基因及相关基因"国家重点实验室主任。

长期致力于"肿瘤发生发展"机制研究。近年来聚焦肿瘤干细胞、耐药性、诊断和靶向治疗的研究。

以通讯或第一作者在Nature, Science, Cell, Neuron, Nature Neurosci., Nature Communications, Gastroenterology, PNAS, Cancer Research 等杂志上发表了约70篇文章。获得48项美国专利及2项中国专利。并受邀为美国NIH、英国Wellcome Trust、中国自然科学基金会以及40家包括Nature、Nature Medicine、Cancer Cell、Nature Cell Biology、Nature Communications等杂志评审。现正承担科技部国家重大科学研究计划(973)项目和国家自然科学基金重点及面上项目,也是上海市教委肿瘤学重点学科负责人和上海市卫计委重中之重临床肿瘤重点学科负责人。

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2016 肿瘤异质性学术研讨会——从基因型到表观调控

会议时间:2016.04.22-2016.04.23     会议地点:上海

会议详情: http://www.bioon.com/z/2016tumor/

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