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Cell:重大突破!融合环形RNA也参与癌症产生!

来源:生物谷 2016-04-03 18:28

2016年4月3日/生物谷BIOON/--癌细胞因它们的基因组陷入混乱而声名狼藉,这种混乱经常产生融合蛋白,其中融合蛋白是由两种不同的基因融合在一起而产生的。一旦融合在一起,它们就呈现出新的有害功能。

如今,在一项新的研究中,来自美国贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC)等机构的研究人员通过研究一类引人关注的被称作环状RNA的非编码性RNA而提供一些早期的答案。他们的发现揭示出环状RNA也与蛋白一样受到癌症中基因组重排的影响,从而导致异常融合。再者,这些融合环状RNA(fusion-circular RNAs, f-circRNAs)不只是旁观者,它们似乎促进肿瘤生长和发展,这突出表明它们在这种疾病中发挥着作用。相关研究结果于2016年3月31日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Oncogenic Role of Fusion-circRNAs Derived from Cancer-Associated Chromosomal Translocations”。

论文通信作者、BIDMC癌症中心主任Pier Paolo Pandolfi博士说,“癌症本质上是一种突变或断裂基因疾病,因此它促进我们研究环状RNA是否与蛋白一样受到这些染色体断裂的影响。我们的研究为发现更多的这些异常RNA和它们如何导致癌症产生从而能够揭示出新机制和参与肿瘤恶化的药物靶向作用的途径奠定基础。”

谈及RNA时,科学家们的世界观正处于显著的改变之中。RNA长期被认为只是一种信使,其最为知名的功能可能就是它在将来自细胞核基因组的指令运输到细胞内距离较远的核糖体(在那里,RNA被翻译为蛋白)中发挥重要作用。然而,只有2%的基因组从DNA转录为RNA,然后翻译为蛋白。如今,科学家们认识到基因组中剩下的98%---之前被认为是没有功能的---的大多数(如果不是全部的话)事实上也被转录为RNA。这些大量的非编码RNA可能在人类生物学和疾病中发挥的作用如今是一个获得广泛研究的领域。

因对环状RNA在导致癌症产生中可能发挥的作用感到好奇,Pandolfi和他的同事们着手观察他们是否能够在已知容纳着不同融合蛋白的肿瘤中检测到相关变化,其中这些不同的融合蛋白是不同的染色体异常地连接在一起而将两种不同的基因融合成一种新的类似半马人的基因而产生的。这些染色体易位在多种类型的白血病中比较常见,因此研究人员研究了两种类型的白血病:急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia),经常在PML和RARα基因之间发生易位;急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia),能够在MLL和AF9基因之间发生易位。

研究人员在这两种白血病中发现异常的融合环状RNA(f-circRNAs)对应于与PML-RARα融合基因以及MLL-AF9融合基因相关联的不同外显子。(正常情形下,多个环状RNA能够从单个基因产生,因此发现由同一个融合基因产生的不同f-circRNAs一点儿也不令人吃惊。)

引人注目的是,Pandolfi和他的同事们发现f-circRNAs也存在于实体瘤---尤文肉瘤(一种软组织肿瘤)和肺癌样品---中。再者,他们利用两种截然不同的方法:基于PCR的扩增和基于测序的方法,鉴定出这些f-circRNAs,从而突出表明它们是真实的生物实体,而不是实验性人造产物。

论文第一作者Jlenia Guarnerio博士说,“我们能够容易地检测这些f-circRNAs---以及它们正常的未发生融合的对应物---的能力将会随着测序技术和分析方法取得的进展而得以加强。确实,当我们期待在未来对所有癌症中的f-circRNAs进行全面地分类和深入理解它们的作用机制时,我们将需要更加进一步地推进这些新方法的发展。”

为了确定f-circRNAs是否在癌症中发挥着功能性作用,研究人员实验性地将它们引入细胞中,导致这些细胞增加它们的增殖,并且倾向于过度生长----肿瘤细胞也具有这些特征。另一方面,当研究人员阻断f-circRNAs活性时,这些细胞的正常行为得到恢复。

研究人员也利用白血病模式小鼠开展实验。他们着重关注一种特异性的与MLL-AF9融合基因相关联的f-circRNA,即f-circM9。尽管f-circM9独自并不足以触发白血病产生,但是它似乎与其他的促进癌症信号(如MLL-AF9融合蛋白)一起合作导致这种疾病产生。进一步的研究提示着在抗癌药物作用下,f-circM9也可能有助肿瘤细胞持续存在。

Pandolfi说,“这些结果特别激动人心,这是因为它们提示着靶向作用于f-circRNAs的药物可能是一种强大的策略在未来开发癌症治疗方法。”

人们在30多年前首次鉴定出环状RNA,而且主要将它们视为细胞中的罕见奇怪现象。但是2012年,美国斯坦福大学的Patrick Brown团队已证实它们存在于在多种类型的细胞中,从而促进科学家们研究和理解它们。出人意料地,环状RNA---细胞中最为大量存在的非编码RNA之一---具有异常的化学稳定性。不同于线性RNA,环状RNA不容易遭受RNA降解酶的降解。这种让它们持续存在的能力不仅是一种受人关注的治疗靶标,而且也是一种能够促进疾病诊断的潜在分子标志物。

Pandolfi解释道,“我们对环状RNA的了解还只是处于初始阶段。我们知道正常情形下,它们能够结合蛋白,也能够结合DNA和微RNA(microRNAs),但是还需要开展更多研究以便理解f-circRNAs如何工作。我们只是对这些RNA以及它们在癌症和其他疾病中的作用作了肤浅的了解。”(生物谷 Bioon.com)

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Oncogenic Role of Fusion-circRNAs Derived from Cancer-Associated Chromosomal Translocations

doi:10.1016/j.cell.2016.03.020

Jlenia Guarnerio, Marco Bezzi, Jong Cheol Jeong, Stella V. Paffenholz, Kelsey Berry, Matteo M. Naldini, Francesco Lo-Coco, Yvonne Tay, Andrew H. Beck, Pier Paolo Pandolfi

Chromosomal translocations encode oncogenic fusion proteins that have been proven to be causally involved in tumorigenesis. Our understanding of whether such genomic alterations also affect non-coding RNAs is limited, and their impact on circular RNAs (circRNAs) has not been explored. Here, we show that well-established cancer-associated chromosomal translocations give rise to fusion circRNAs (f-circRNA) that are produced from transcribed exons of distinct genes affected by the translocations. F-circRNAs contribute to cellular transformation, promote cell viability and resistance upon therapy, and have tumor-promoting properties in in vivo models. Our work expands the current knowledge regarding molecular mechanisms involved in cancer onset and progression, with potential diagnostic and therapeutic implications.

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