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Nat Commun:靶向转录因子修饰为白血病治疗找到新希望!

来源:生物谷 2016-03-31 10:26

2016年3月31日讯 /生物谷BIOON/ --最近,来自新加坡国立大学癌症科学研究所的研究人员进行了一项最新研究,他们发现了对抗急性髓系白血病(ΑΜL)的一个新线索,这项研究或为更加有效地治疗AML开启新的方向。

AML通常起源于骨髓,该疾病的一个重要特征就是过度产生存在损伤的白血病细胞。众所周知,未成熟的祖细胞分化形成具有功能的白细胞是调节机体免疫的重要过程,而该研究团队发现一个叫做GCN5的酶能够抑制髓系祖细胞内一种叫做C/EBPa的转录因子,这会阻止未成熟的髓系祖细胞向粒细胞的分化成熟过程,最终导致健康白细胞的形成过程受到破坏。粒细胞占机体白细胞总数的大约70%,是最主要的白细胞类型。

通过进一步研究,研究人员发现 C/EBPa的活性抑制是受到乙酰化修饰介导的,GCN5能够将乙酰基团添加到C/EBPa蛋白上,降低C/EBPa与DNA的结合能力,进而改变细胞内C/EBPa的转录活性。

文章作者表示,由于AML是一种进展很快的癌症类型,诊断之后及早治疗能够增加病人生存的机会,目前治疗AML的主流方法还是化疗,但同时也存在药物副作用等问题,而发现这条分子通路为靶向GCN5介导的C/EBPa乙酰化达到治疗白血病的目的提供了新的线索。这项研究从基础层面为AML治疗提供了新的策略,或许可以帮助减轻病人痛苦并提高治愈率。他们还将继续进行更加深入的研究,希望能够找到一些有效的GCN5抑制剂用于AML治疗。

相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/ncomms10968 

Acetylation of C/EBPα inhibits its granulopoietic function

Deepak Bararia Hui Si Kwok Robert S. Welner Akihiko Numata Menyhárt B. Sárosi Henry Yang Sheena Wee Sebastian Tschuri Debleena Ray Oliver Weigert Elena Levantini Alexander K. Ebralidze Jayantha Gunaratne Daniel G. Tenen

CCAAT/enhancer-binding protein alpha (C/EBPα) is an essential transcription factor for myeloid lineage commitment. Here we demonstrate that acetylation of C/EBPα at lysine residues K298 and K302, mediated at least in part by general control non-derepressible 5 (GCN5), impairs C/EBPα DNA-binding ability and modulates C/EBPα transcriptional activity. Acetylated C/EBPα is enriched in human myeloid leukaemia cell lines and acute myeloid leukaemia (AML) samples, and downregulated upon granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)- mediated granulocytic differentiation of 32Dcl3 cells. C/EBPα mutants that mimic acetylation failed to induce granulocytic differentiation in C/EBPα-dependent assays, in both cell lines and in primary hematopoietic cells. Our data uncover GCN5 as a negative regulator of C/EBPα and demonstrate the importance of C/EBPα acetylation in myeloid differentiation.

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