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Nature:研究人员识别重要的信号分子β-arrestins

  1. β-arrestins
  2. 信号分子

来源:渐冻人尘雾 生物谷 2016-03-31 11:27

2016年3月27日/生物谷BIOON/--在最新发表于《Nature》期刊的研究中,一个国际科学家团队在一种"信号分子"的研究工作中获得了新的见解,将为该领域的药物(比如止痛药)提供新的策略。该研究由德国维尔茨堡大学(Univ

Nature:研究人员识别重要的信号分子β-arrestins

2016年3月27日/生物谷BIOON/--在最新发表于《Nature》期刊的研究中,一个国际科学家团队在一种"信号分子"的研究工作中获得了新的见解,将为该领域的药物(比如止痛药)提供新的策略。

该研究由德国维尔茨堡大学(University Würzburg)和英国格拉斯哥大学(University of Glasgow)的科学家们领导,发现β-arrestins是由G蛋白偶联受体(GPCRs)激活的独立信号分子。

GPCR是药物研究最重要的靶点,对细胞通讯(包括疼痛过程和感官知觉)是至关重要的。作为许多疗法药物的分子靶点,GPCR有能力在细胞内经由G蛋白传输编码在荷尔蒙和神经递质中的信息,而β-arrestins被认为能够阻断这些过程。

由于它们的多样性,GPCRs和G蛋白信号是疗法药物的重要靶点,但有时会产生有害的副作用。通过开发经由β-arrestins而非G蛋白的能够促进信号传递的分子,有可能克服这些问题。这项新研究表明,这可能是强效止痛药长期疗法的重大进展。

在分子水平特定激活β-arrestins的新药物,可能将身体出现的耐药性和患者感受的副作用最小化,从而成为更有效的长期疗法。

格拉斯哥大学分子细胞和系统生物学研究所Graeme Milligan教授说:"对β-arrestins在信号中作用的新见解,开启了设计新型药物和改进药物的新图景,涉及从痴呆到糖尿病的(广泛)领域。格拉斯哥大学已经着手迎接这种挑战。"

该研究另一位作者Andrew Tobin教授目前在莱斯特大学医学研究委员会毒理学单元(MRC Toxicology Unit)工作,他将在2016年夏天来到格拉斯哥大学与Milligan教授及其他人继续进行这项工作。

维尔茨堡大学药理学教授Martin J Lohse说:"当我在1990年发现β-arrestin时,它看起来具有阻断受体的功能。使用最新的技术,我们才得以证明它作为独立的信号分子发挥作用。"

在另一篇同一天发表于《Nature》的研究中,美国研究团队使用不同的技术获得了类似的结论。

欧洲论文表明,β-Arrestin被受体激活到活跃状态,这种活跃状态在与受体相互作用后会持续更长的时间。这种改变是如此显着,使β-Arrestin的激活和失活循环过程可以被探测到--定义独立信号分子的标准。(生物谷Bioon.com)

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Nature:研究人员识别重要的信号分子β-arrestins

DOI: 10.1038/nature17198

β-Arrestin biosensors reveal a rapid, receptor-dependent activation/deactivation cycle

(β-)Arrestins are important regulators of G-protein-coupled receptors (GPCRs)1, 2, 3. They bind to active, phosphorylated GPCRs and thereby shut off 'classical' signalling to G proteins3, 4, trigger internalization of GPCRs via interaction with the clathrin machinery5, 6, 7 and mediate signalling via 'non-classical' pathways1, 2. In addition to two visual arrestins that bind to rod and cone photoreceptors (termed arrestin1 and arrestin4), there are only two (non-visual) β-arrestin proteins (β-arrestin1 and β-arrestin2, also termed arrestin2 and arrestin3), which regulate hundreds of different (non-visual) GPCRs. Binding of these proteins to GPCRs usually requires the active form of the receptors plus their phosphorylation by G-protein-coupled receptor kinases (GRKs)1, 3, 4. The binding of receptors or their carboxy terminus as well as certain truncations induce active conformations of (β-)arrestins that have recently been solved by X-ray crystallography8, 9, 10. Here we investigate both the interaction of β-arrestin with GPCRs, and the β-arrestin conformational changes in real time and in living human cells, using a series of fluorescence resonance energy transfer (FRET)-based β-arrestin2 biosensors. We observe receptor-specific patterns of conformational changes in β-arrestin2 that occur rapidly after the receptor-β-arrestin2 interaction. After agonist removal, these changes persist for longer than the direct receptor interaction. Our data indicate a rapid, receptor-type-specific, two-step binding and activation process between GPCRs and β-arrestins. They further indicate that β-arrestins remain active after dissociation from receptors, allowing them to remain at the cell surface and presumably signal independently. Thus, GPCRs trigger a rapid, receptor-specific activation/deactivation cycle of β-arrestins, which permits their active signalling.

 

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