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Immynity:壳聚糖佐剂工作原理

来源:生物谷 2016-03-18 14:11

2016年3月18日 讯 /生物谷BIOON/ --在多种感染病的预防中(包括HIV,结核杆菌,疟疾等),开发高效的疫苗一直以来是研究者们的努力方向。而其中最大的障碍是找到安全地激活机体对胞内寄生微生物的特异性免疫反应的佐剂。之前的试验表明铝盐(明矾)能够有效激活体液免疫与II型T细胞免疫反应。壳聚糖是一类有希望代替铝盐的有效佐剂。相比铝盐,壳聚糖能够更好地激活Th1型细胞免疫反应。不过,与铝盐一样,壳聚糖激活免疫反应的机制目前也不清楚。

对佐剂作用机制的研究对于开发出新型有效的疫苗意义至关重大。通过对树突状细胞的调节,能够促进其成熟(CD80与CD86的表达量的上调),另外,模式受体的激活能够增强DC中炎性因子的分泌水平。

天然免疫信号的激活是免疫学领域研究十分深入的一个方向。病原体来源的分子(PAMP)以及细胞损伤产生的分子(DAMP)能够激活天然免疫细胞,这也是疫苗产生效果的基础。常见的包括激活TLR的脂多糖等细菌分泌物,激活炎症小体的胞内DNA以及激活干扰素相关基因的病毒核酸等等。

之前的研究表明壳聚糖能够作为佐剂增强细胞免疫的效果。尽管壳聚糖作为佐剂的应用范围逐渐增大,但是他的免疫调节机制与效应还没有被充分揭示。对此,来自爱尔兰都柏林Trinity学院的Ed C. Lavelle课题组进行了相关研究,结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。

首先,作者利用HI抗原去刺激小鼠,实验组加入了壳聚糖进行刺激,结果显示,壳聚糖能够增强CD4+T细胞中ITN-r的激活。这表明Th1细胞免疫得到了激活。

进一步,作者利用壳聚糖刺激DC,发现DC接受壳聚糖激活后进一步成熟,但炎性因子的分泌并没有增高。另外,通过刺激IFNR1缺失突变体小鼠,作者发现突变小鼠DC的辅助因子表达水平得到了抑制,这说明壳聚糖使DC成熟的信号需要IFN参与。而且,作者发现壳聚糖使DC成熟信号需要cGAS蛋白的存在。

最后,体内实验表明壳聚糖刺激能够激活小鼠Th1细胞免疫反应,而这一效应依赖于cGAS-sting-IFNR1信号通路。

那么cGAS是如何感受壳聚糖的呢? 作者们发现,壳聚糖刺激能够导致细胞内线粒体的损伤,从而导致线粒体DNA泄露到胞浆中,从而导致cGAS的激活。

综上,作者证明了壳聚糖作为佐剂的作用机理:通过cGAS信号通路促进DC的成熟,进一步增强免疫反应。(生物谷bioon.com)

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.004

PMC:

PMID:

The Vaccine Adjuvant Chitosan Promotes Cellular Immunity via DNA Sensor cGAS-STING-Dependent Induction of Type I Interferons

Elizabeth. C. Carroll, Lei Jin, Andres Mori, Natalia Mu?oz-Wolf, Ewa Oleszycka, Hannah B.T. Moran, Samira Mansouri, Craig P. McEntee, Eimear Lambe, Else Marie Agger, Peter Andersen, Colm Cunningham, Paul Hertzog, Katherine A. Fitzgerald, Andrew G. Bowie, Ed C. Lavelle

The cationic polysaccharide chitosan is an attractive candidate adjuvant capable of driving potent cell-mediated immunity, but the mechanism by which it acts is not clear. We show that chitosan promotes dendritic cell maturation by inducing type I interferons (IFNs) and enhances antigen-specific T helper 1 (Th1) responses in a type I IFN receptor-dependent manner. The induction of type I IFNs, IFN-stimulated genes and dendritic cell maturation by chitosan required the cytoplasmic DNA sensor cGAS and STING, implicating this pathway in dendritic cell activation. Additionally, this process was dependent on mitochondrial reactive oxygen species and the presence of cytoplasmic DNA. Chitosan-mediated enhancement of antigen specific Th1 and immunoglobulin G2c responses following vaccination was dependent on both cGAS and STING. These findings demonstrate that a cationic polymer can engage the STING-cGAS pathway to trigger innate and adaptive immune responses.

 
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