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Cell Rep:新生物标记将推动结直肠癌个体化治疗

来源:生物谷 2016-03-15 14:49

                

2016年3月15日讯 /生物谷BIOON/ --来自北卡罗来纳大学的研究人员最近发现一种调节免疫系统应答的关键蛋白可能会成为检测结直肠癌的新生物标记,同时为结直肠癌的治疗提供了重要信息,目前结直肠癌是美国第二大癌症杀手。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Reports上。

在这项研究中,研究人员发现NLRX1蛋白在多个结直肠癌模型以及人类癌组织样本中均存在低水平表达的情况。已经有研究发现NLRX1参与免疫系统信号的调节,防止出现过度的炎症性应答。北卡罗来纳大学的研究人员认为他们的研究结果还表明该蛋白在抑制结直肠癌生长方面发挥重要作用。

研究人员在结直肠癌的临床前模型中删除NLRX1,随后在APC突变的小鼠模型中检测了删除NLRX1的后果,结果表明NLRX1缺失会导致肿瘤生长能力显著增强,同时驱动肿瘤生长的信号通路也会发生激活。文章作者表示,大约80%的人类结肠癌存在该基因的突变,这种突变会导致结肠癌的自发性生长。

除此之外,他们还发现人类结肠癌细胞样本中NLRX1的表达水平低于正常细胞,同时多个结肠癌样本公共数据库的数据也证实NLRX1在结肠癌中表达水平更低。这些结果同时表明在正常情况下NLRX1能够帮助抑制结直肠癌的发生和发展。

由于NLRX1能够限制一些促癌信号的激活,因此研究人员认为这项研究能够为结直肠癌的治疗提供许多启示。为了证明这一点,他们检测了一种已经得到批准可用于治疗关节炎的药物,该药物能够阻断被NLRX1下调的下游通路,研究人员发现这种药物能够抑制IL-6 的产生,延缓肿瘤生长并抑制癌症信号的激活。基于这些发现,研究人员认为IL-6阻断剂或可用于治疗NLRX1低水平表达的结直肠癌。

总得来说,该研究为结直肠癌的诊断和治疗提供了重要信息。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1016/j.celrep.2016.02.064 

The Innate Immune Receptor NLRX1 Functions as a Tumor Suppressor by Reducing Colon Tumorigenesis and Key Tumor-Promoting Signals

Alicia Koblansky1, 7, 8, Agnieszka D. Truax1, 7, 8, Rongrong Liu1, 2, 8, Stephanie A. Montgomery1, 3, Shengli Ding4, Justin E. Wilson1, 7, W. June Brickey1, 7, Marcus Mühlbauer5, Rita-Marie T. McFadden1, Peizhen Hu6, Zengshan Li6, Christian Jobin5, Pauline Kay Lund4, Jenny P.-Y. Ting

NOD-like receptor (NLR) proteins are intracellular innate immune sensors/receptors that regulate immunity. This work shows that NLRX1 serves as a tumor suppressor in colitis-associated cancer (CAC) and sporadic colon cancer by keeping key tumor promoting pathways in check. Nlrx1−/− mice were highly susceptible to CAC, showing increases in key cancer-promoting pathways including nuclear factor κB (NF-κB), mitogen-activated protein kinase (MAPK), signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), and interleukin 6 (IL-6). The tumor-suppressive function of NLRX1 originated primarily from the non-hematopoietic compartment. This prompted an analysis of NLRX1 function in the Apcmin/+ genetic model of sporadic gastrointestinal cancer. NLRX1 attenuated Apcmin/+ colon tumorigenesis, cellular proliferation, NF-κB, MAPK, STAT3 activation, and IL-6 levels. Application of anti-interleukin 6 receptor (IL6R) antibody therapy reduced tumor burden, increased survival, and reduced STAT3 activation in Nlrx1−/−Apcmin/+ mice. As an important clinical correlate, human colon cancer samples expressed lower levels of NLRX1 than healthy controls in multiple patient cohorts. These data implicate anti-IL6R as a potential personalized therapy for colon cancers with reduced NLRX1.

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