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Science:挑战常规!高水平HDL不一定有益!

  1. HDL
  2. HDL-C
  3. iPSC
  4. SCARB1
  5. SR-B1
  6. 基因突变
  7. 心脏病
  8. 清道夫受体
  9. 胆固醇
  10. 诱导性多能干细胞

来源:生物谷 2016-03-14 13:49

在一项新的研究中,研究人员推翻一项人们普遍接受的医学观点:高水平的HDL胆固醇(HDL-C)是有好处的。


图片来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Daniel Rader博士实验室。

2016年3月14日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等多种机构的研究人员推翻一项人们普遍接受的医学观点:高水平的HDL胆固醇(HDL-C)是有好处的。他们注意到编码一种结合到高密度脂蛋白(HDL)上的细胞受体蛋白的基因当发生一种特定突变时会阻止这种受体发挥功能,并证实由于一种遗传原因增加的HDL-C水平可能实际上是不好的。这种突变导致冠状动脉心脏病风险增加,即便是在HDL-C(编者注:HDL-C是与HDL结合的胆固醇,当HDL水平高时,HDL-C水平也会升高,因而被认为是“好的”胆固醇)水平增加的情形下,也是如此。相关研究结果发表在2016年3月11日那期Science期刊上,论文标题为“Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease”。

之前的研究已提示着HDL可能并不像心脏学家通常所认为的那样如此良好地防止心脏病,特别是在几项针对提高HDL的药物的临床试验已证实很少有或根本没有这种保护效果之后,尤其如此。论文通信作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学系主任Daniel J. Rader博士说,“关于HDL的这种观点最近已变成它可能并不直接防止所有心脏病的看法。我们的结果表明提高HDL水平的一些原因实际上会增加心脏病风险。这次首次证实提高HDL水平的一种基因突变反而会增加心脏病风险。”

Rader和他的同事们以328名HDL水平明显增加的参与者为测试对象,对他们基因组中的脂质调节区域进行测序,以便鉴定出高水平HDL的遗传原因。他们着重关注的一种基因是SCARB1,它编码清道夫受体B1(Scavenger Receptor B1, SR-B1),即细胞表面上的一种主要HDL受体。

在这种测序过程中,研究人员首次鉴定出一名SCARB1功能完全缺失的参与者,其体内具有异常高水平的HDL(大约150 mg/dL),而人体正常水平大约为50 mg/dL。这名参与者具有两个拷贝的SCARB1基因突变 P376L,研究人员证实这会导致HDL受体功能破坏。

在研究人员所采取的方法当中,他们制造出这名SCARB1功能缺失的参与者的诱导性多能干细胞(iPSCs),并利用iPSCs产生肝细胞,随后证实这些新产生的肝细胞摄取HDL的能力显著下降。Rader解释道,“这种突变阻止这种受体进入细胞表面,而为了摄取HDL,它就应当在细胞表面上。这种受体功能的破坏是由于蛋白合成期间它存在折叠和加工错误。”

通过观察其他人的基因组测序信息,研究人员能够证实只携带单拷贝SCARB1 P376L突变的人体内也有更高水平的HDL-C。由此看来,Rader和他的同事们基于他们对SCARB1功能的了解以及之前针对小鼠的研究,就已有一种预感:SCARB1 P376L突变虽会提高HDL,也可能似乎自相矛盾地增加心脏病风险。

通过与世界上的其他研究人员合作,Rader和他的同事们能够准确地证实了他们之前的猜测。Rader说,“这种SCARB1变异体,尽管比较罕见,但是也足够频繁出现,从而允许我们研究它对只携带单拷贝这种突变的人们的HDL水平和心脏病的影响。”

Rader指出一种增加SCARB1表达或活性的治疗方法尽管会降低血液HDL水平,但仍然可能是一种降低心脏病风险的方法。Rader作出结论,“这项研究证实HDL的保护效应当更加依赖于它如何发挥作用而不仅仅是它存在的多少。我们仍然需要更多地了解HDL功能与心脏病风险之间的关系。”(生物谷 Bioon.com)

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Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease

doi:10.1126/science.aad3517

Paolo Zanoni1,*, Sumeet A. Khetarpal1,*, Daniel B. Larach1,*, William F. Hancock-Cerutti1,2, John S. Millar1, Marina Cuchel1, Stephanie DerOhannessian1, Anatol Kontush2, Praveen Surendran3, Danish Saleheen3,4,5, Stella Trompet6,7, J. Wouter Jukema7,8, Anton De Craen6, Panos Deloukas9, Naveed Sattar10, Ian Ford11, Chris Packard12, Abdullah al Shafi Majumder13, Dewan S. Alam14, Emanuele Di Angelantonio3, Goncalo Abecasis15, Rajiv Chowdhury3, Jeanette Erdmann16, Børge G. Nordestgaard17, Sune F. Nielsen17, Anne Tybjærg-Hansen18, Ruth Frikke Schmidt19, Kari Kuulasmaa20, Dajiang J. Liu21, Markus Perola20,22, Stefan Blankenberg23,24, Veikko Salomaa20, Satu Männistö20, Philippe Amouyel25, Dominique Arveiler26, Jean Ferrieres27, Martina Müller-Nurasyid28,29, Marco Ferrario30, Frank Kee31, Cristen J. Willer32, Nilesh Samani33,34, Heribert Schunkert35, Adam S. Butterworth3, Joanna M. M. Howson3, Gina M. Peloso36, Nathan O. Stitziel37, John Danesh3,9, Sekar Kathiresan36, Daniel J. Rader1,†, CHD Exome+ Consortium‡, CARDIoGRAM Exome Consortium, Global Lipids Genetics Consortium

Scavenger receptor BI (SR-BI) is the major receptor for high-density lipoprotein (HDL) cholesterol (HDL-C). In humans, high amounts of HDL-C in plasma are associated with a lower risk of coronary heart disease (CHD). Mice that have depleted Scarb1 (SR-BI knockout mice) have markedly elevated HDL-C levels but, paradoxically, increased atherosclerosis. The impact of SR-BI on HDL metabolism and CHD risk in humans remains unclear. Through targeted sequencing of coding regions of lipid-modifying genes in 328 individuals with extremely high plasma HDL-C levels, we identified a homozygote for a loss-of-function variant, in which leucine replaces proline 376 (P376L), in SCARB1, the gene encoding SR-BI. The P376L variant impairs posttranslational processing of SR-BI and abrogates selective HDL cholesterol uptake in transfected cells, in hepatocyte-like cells derived from induced pluripotent stem cells from the homozygous subject, and in mice. Large population-based studies revealed that subjects who are heterozygous carriers of the P376L variant have significantly increased levels of plasma HDL-C. P376L carriers have a profound HDL-related phenotype and an increased risk of CHD (odds ratio = 1.79, which is statistically significant).

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