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Nature:揭示毒性蛋白聚集物形成新机制 有助治疗神经退行性疾病

来源:生物谷 2016-03-03 09:23


图片来自MPI of Biochemistry/ M. Krause。

2016年3月3日/生物谷BIOON/--在诸如阿尔茨海默病和亨丁顿舞蹈病之类的疾病中,蛋白聚集物似乎是神经细胞死亡的一种原因。在一项新的发表在Nature期刊上的研究中,来自德国马克思-普朗克生化研究所(Max Planck Institute of Biochemistry)的研究人员报道,他们如今揭示出这种蛋白聚集物产生的一种新的细胞机制。蛋白制造过程中的停止信号缺失错误地导致蛋白末端具有较长的赖氨酸链。这接着会阻断被称作核糖体的细胞蛋白工厂。健康的细胞检测到受到阻断的核糖体后便快速地破坏这些无用的蛋白。如果细胞内必要的质量控制机制不能正确地发挥功能,那么这些缺陷的蛋白会堆积起来,从而形成有毒的聚集物。

为了能够在未来治疗神经退化性疾病,马克思-普朗克生化研究所细胞生物化学系主任Ulrich Hartl和他的研究小组多年来一直在细胞水平上研究神经细胞死亡的原因。一个确定性原因被认为是蛋白沉积,即错误折叠蛋白的聚集物。与Sae-Hun Park一起作为论文第一作者的Young-Jun Choe解释道,“我们能够证实这种蛋白聚集物的形成是由制造这种蛋白的mRNA存在的缺陷所促进的,这种缺陷不能被细胞内部的质量控制机制检测到。”

在每个细胞中,蛋白执行着至关重要的功能。Choe说,“基因组DNA可被视为细胞核中的一种庞大的基因文库。为了制造蛋白,基因首先被转录为mRNA。随后,它从细胞核定向转移到核糖体,并在那里利用氨基酸制造蛋白。”

必不可少的停止信号

mRNA含有所制造蛋白的起始信号、终止信号以及位于其末端的一个poly(A)尾巴。如果辐射或致突变物质让基因序列遭受损伤,那么这种损伤可导致这种停止信号丢失。因此,一旦在核糖体中制造蛋白时,就不能释放出合成完成的蛋白。相反,这种poly(A)尾巴也会被视为模板,额外的氨基酸也就被附着到这种蛋白上。所形成的带正电荷的赖氨酸链阻断核糖体,从而导致蛋白制造过程中止。

当涉及蛋白制造时,健康的细胞具有一种非常高效的质量控制机制。错误折叠的和无用的蛋白经选择后,要么接受修复,要么被快速地破坏。在这种质量控制机制中,Ltn1p是一种重要的组分。Park说,“如果在病变的细胞中Ltn1p没有活性,或者如果质量控制机制中的其他组分缺失,那么缺陷性的蛋白会在细胞内部堆积起来并形成聚集物。”

在这项研究中,利用一种模式小鼠,研究人员如今能够证实一种质量控制机制故障发生后的致命性结果。发生相关基因突变的小鼠表现出晚期神经退化症状和受到限制的移动能力。

粘性的蛋白聚集物

这些蛋白聚集物产生一种粘性的表面。它们最终也结合没有缺陷的在细胞中发挥至关重要作用的功能性蛋白。因此,细胞失去平衡,并且遭受损伤。有趣的是,根据Ulrich Hartl的说法,就这一点而言,细胞似乎遵循一种已知的模式。“我们在之前对亨廷顿蛋白(huntingtin)的研究中就已知道蛋白聚集物也能够结合到没有缺陷的重要蛋白上,其中亨廷顿蛋白能够自发地形成聚集物,这也是亨丁顿舞蹈病产生的原因。”

在总结这项研究的研究结果时,Hartl说,“我们的研究结果不仅证实了神经退行性疾病产生的一种潜在的机制,而且我们还发现另一个蛋白能够形成聚集物和破坏细胞的例子。这就证实了我们的假设:抑制蛋白聚集代表着一种大有希望的治疗当前仍然无法治愈的众多神经退行性疾病的方法。”(生物谷 Bioon.com)

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doi:10.1038/nature16973

Failure of RQC machinery causes protein aggregation and proteotoxic stress

Young-Jun Choe, Sae-Hun Park, Timm Hassemer, Roman Körner, Lisa Vincenz-Donnelly, Manajit Hayer-Hartl & F. Ulrich Hartl

Translation of messenger RNAs lacking a stop codon results in the addition of a carboxy-terminal poly-lysine tract to the nascent polypeptide, causing ribosome stalling. Non-stop proteins and other stalled nascent chains are recognized by the ribosome quality control (RQC) machinery and targeted for proteasomal degradation. Failure of this process leads to neurodegeneration by unknown mechanisms. Here we show that deletion of the E3 ubiquitin ligase Ltn1p in yeast, a key RQC component, causes stalled proteins to form detergent-resistant aggregates and inclusions. Aggregation is dependent on a C-terminal alanine/threonine tail that is added to stalled polypeptides by the RQC component, Rqc2p. Formation of inclusions additionally requires the poly-lysine tract present in non-stop proteins. The aggregates sequester multiple cytosolic chaperones and thereby interfere with general protein quality control pathways. These findings can explain the proteotoxicity of ribosome-stalled polypeptides and demonstrate the essential role of the RQC in maintaining proteostasis.

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