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Cell Stem Cell:我国科学家干细胞研究取得重大突破,在体外制造出功能性的精子

来源:生物谷 2016-02-26 15:04

2016年2月26日/生物谷BIOON/--中国科学家们终于成功地在实验室中产生有功能性的小鼠精子。为了完成这一壮举,来自中国科学院动物研究所、中国科技大学、扬州大学、南方医科大学等机构的研究人员首先诱导小鼠胚胎干细胞产生功能性的精子样细胞(sperm-like cells),然后将这种精子样细胞注入小鼠卵细胞中产生能生育的小鼠后代。相关研究结果于2016年2月25日在线发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro”。

论文共同通信作者、南方医科大学沙家豪(Jiahao Sha)教授说,“在体外重现生殖细胞发育一直是生殖生物学和生殖医学领域的一个中心目标。我们建立了一种稳健的和循序渐进的方法,利用该方法可在盘碟中重现功能性精子样细胞形成。我们的方法完全符合由一个生殖生物学家共识小组最近提出的金标准,所以我们认为它具有巨大的希望用于治疗男性不育症。”

不孕不育影着响高达15%的夫妻,其中大约三分之一的病例源于男性。男性不育症的一个主要原因是睾丸中的前体生殖细胞(precursor germ cells)不能经历一种被称作减数分裂的细胞分裂,因而也就不能产生功能性的精细胞(即精子)。之前的一些研究已报道了利用干细胞成功地产生精细胞,但是这些研究并没有充分地评估这种生殖细胞的功能性,也没有提供存在减数分裂所有关键性特征的证据。

最近,一个生殖生物学家小组提出证实人工制造的生殖细胞中减数分裂主要事件发生的金标准。比如,科学家们必需给出在特定减数分裂阶段正确的DNA含量、正常的染色体数目和结构以及生殖能够产生有活力的后代等方面的证据。在此之前,重现减数分裂所有必要步骤一直是在盘碟中产生功能性的精细胞和卵细胞的一个主要障碍。

为了克服这一障碍,沙家豪教授与同样作为论文共同通讯作者的来自中国科学院动物研究所的周琪(Qi Zhou)和赵小阳(Xiao-Yang Zhao)开展合作,开发出一种基于干细胞的方法,利用这种方法可以完全重现减数分裂,以及产生功能性的精子样细胞。该方法的第一步就是让小鼠胚胎干细胞(ESCs)接触一种由GSK3抑制剂、MEK抑制剂和白血病抑制因子(LIF)组成的化学混合物,从而将ESCs诱导为原始生殖细胞(primordial germ cells)。接下来,研究人员模拟这些原始生殖细胞的天然组织环境:让这些细胞接触睾丸细胞和诸如睾酮之类的性激素。

在这些生物相关的条件下,这些由ESCs产生的原始生殖细胞经历完整的减数分裂,产生具有正确细胞核DNA和染色体含量的精子样细胞。为了进一步提供符合减数分裂金标准的证据,研究人员将这些精子样细胞注射进小鼠卵细胞中,将形成的胚胎植入雌性小鼠体内。引人注目的是,这些胚胎发育正常,产生健康的有生育力的后代,而且这些后代也能繁殖下一代。

在未来的研究中,研究人员计划利用他们的平台来研究控制减数分裂的分子机制。他们还将在诸如灵长类动物之类的其他动物体内测试他们的方法以便期待开展人体研究。然而,在将这种技术转移到诊所之前,必需排除潜在的风险,而且应当考虑关于使用胚胎细胞的伦理担忧。

沙家豪教授说,“如果在人体中经证实是安全和有效的,那么我们的平台可能能够潜在地产生完全功能性的用于人工授精或体外受精的精子。因为当前可用的治疗方法对很多夫妇没有效果,我们希望我们的方法可以大大提高治疗男性不育症的成功率。”(生物谷 Bioon.com)

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doi:10.1016/j.stem.2016.01.017

Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro

Quan Zhou, Mei Wang, Yan Yuan, Xuepeng Wang, Rui Fu, Haifeng Wan, Mingming Xie, Mingxi Liu, Xuejiang Guo, Ying Zheng, Guihai Feng, Qinghua Shi, Xiao-Yang Zhao, Jiahao Sha, Qi Zhou

In vitro generation of functional gametes is a promising approach for treating infertility, although faithful replication of meiosis has proven to be a substantial obstacle to deriving haploid gamete cells in culture. Here we report complete in vitro meiosis from embryonic stem cell (ESC)-derived primordial germ cells (PGCLCs). Co-culture of PGCLCs with neonatal testicular somatic cells and sequential exposure to morphogens and sex hormones reproduced key hallmarks of meiosis, including erasure of genetic imprinting, chromosomal synapsis and recombination, and correct nuclear DNA and chromosomal content in the resulting haploid cells. Intracytoplasmic injection of the resulting spermatid-like cells into oocytes produced viable and fertile offspring, showing that this robust stepwise approach can functionally recapitulate male gametogenesis in vitro. These findings provide a platform for investigating meiotic mechanisms and the potential generation of human haploid spermatids in vitro.

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