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【临床研究】申办方和CRO应如何制定一个规范的监查计划?

来源:医药经济报 2016-02-24 18:00

随着临床研究专业化水平的不断提高,一些规范化的文件也越来越多,例如职能部门不断细分产生了新的标准操作程序(SOP)、工作指导(Work Instruction,WI)等。这些文件也常常是药政管理部门进行视察或公司质量控制部门(QA)稽查的重要文件。同时,《项目管理计划书》、《风险管理计划》、《监查计划》等工作文件也列入了稽查范围。

2013年8月,FDA推出关于临床试验监查的新指导原则(A Risk-Based Approach to Monitoring)。这个文件不但提到对监查计划(Monitoring Plan)的具体要求,也提到这个文件是可以递交给FDA讨论的文件。

因此,一个符合FDA要求的《监查计划》也是体现临床研究质量的重要部分。本文简单介绍一下FDA对《监查计划》的要求,为国内的申办方和CRO制定《监查计划》提供参考。

FDA认为,对于每一个临床试验,申办方都应该制定《监查计划》,规定监查的方法、责任以及对试验的要求。《监查计划》应该包括研究简介、研究目的、关键数据和研究程序。

需要特别注意的是,对于那些与临床研究的一般要求不同的数据或程序,需要对研究人员进行培训,以保证数据的质量以及研究人员对程序的依从。《监查计划》应当强调在监查过程中需要关注的特殊风险,并为监查员提供足够的信息,以保证监查员能够履行职责。

《监查计划》的制定可以参照现有的规章和程序(SOP中关于监查程序以及问题调查/解决的部分)。申办方和CRO公司中参与监查的人员,包括针对监查中发现的问题提出合适的解决方法的人员,应参与审阅《监查计划》和相关文件。

如果医疗器械公司希望征求官方意见,可在申报前将《监查计划》递交给CDRH(Center of device and radiological health)讨论。如果是药厂,可以将《监查计划》连同其他相关问题一起,与FDA开会讨论。

《监查计划》的内容可以包括以下5个方面:

1、监查方法的介绍

◆对临床试验中采用的各种监查方法进行描述,并说明为什么这些方法能够降低关键风险并保证关键数据的质量。

◆确定哪些指标可用来帮助确定监查时间、频度和监查程度。

◆确定临床研究中用到的监查方法的具体要求,包括要求使用的工具、表格和模板。

◆确定在何种情况下(事件和结果)会启动对某个研究者监查计划的修改。例如,某研究者对与患者安全性相关的发现、对特殊安全性指标的报告、入组率、方案违背的数量、病例报告表的未完成率等,与别的研究者相比有显着不同,就应该考虑对这个研究者进行一次有目的的现场监查。对关键的数据或程序,应当事先确定可接受的变化范围,这样有助于确定是否属于重要的方案违背。

◆确定哪些方案违背或错误会对临床试验质量产生重要影响,以及对这些方案违背或错误的记录/报告的方法。例如:不管考虑何种监查方法,申办方可能希望建立一套特殊的追踪机制,对与方案违背相关的关键人员进行提醒,确保那些影响主要评价指标的数据得到收集和报告。

◆确定各种监查(现场监查和中心化监查)的记录方法。

2、监查结果的沟通

◆需要描述监查活动报告的格式、内容、时间和归档要求。

◆保证良好沟通的程序:

-向管理部门或其他相关部门(例如CRO、数据管理部门)报告常规监查的结果。

-必要时,监查中的重要发现需要紧急报告给相关部门(例如申办方的管理部门、研究者和研究人员、伦理委员会、FDA)。

-管理部门或其他相关部门传达给监查员的信息。

3、对不遵从试验方案或程序的管理

◆需要描述监查中发现的未解决的问题或关键问题的处理方法。例如发生在某一个点或者所有点的普遍或重大的方案违背、怀疑或确认的数据造假。

◆需要保证在发现重要违背后对问题的根源进行分析,并且有相应的纠正和预防措施,比如对每个点的人员或全体临床研究人员进行额外培训。

◆其他与临床研究相关的质量管理措施。

4、监查质量的保证

◆需要规定对参与监查的人员给予哪些特殊培训,包括内部数据监查、统计学监查和其他中心化数据审核工作的人员。培训应涵盖临床研究的基本原则和受试者保护。另外,培训应包括试验设计的讨论、方案的要求、研究《监查计划》、相关的SOP、适当的监查技术和相关电子化管理系统。

◆进行有计划的稽查,保证申办方或CRO人员的监查工作是按照《监查计划》、相关法律法规、指导原则、申办方规定、程序、模板等试验计划进行。稽查是一种用于评估监查效率的质量保证手段,确保受试者得到保护、试验数据真实完整。

◆很多申办方采取协同访视的方法来评估监查员是否根据《监查计划》有效进行监查。例如现场监查由监查员和作为评估者的上级共同进行。评估者也可以是申办方或CRO公司指定的其他人员。这种协同访视可对随机抽取的监查员进行协同访视,也可基于监查访视的文件中发现的问题对某个监查员进行有目的的协同访视。

5、《监查计划》的补充

申办方需要考虑哪些事件会导致《监查计划》的重新审阅和修改,并制定相关程序,以保证《监查计划》在必要时得到及时更新。例如试验方案的增补涉及重要方案违背的定义,或者发现影响数据真实完整的新风险,就需要修改《监查计划》。

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