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Immunity:揭秘癌细胞躲避潜在靶向疗法的机制

  1. MDSCs
  2. STAT3
  3. 癌细胞
  4. 缺氧环境
  5. 靶向疗法

来源:生物谷 2016-02-18 17:54

刊登在Immunity杂志上的一片研究论文中,来自维斯拓研究院(The Wistar Institute)的研究人员揭示了信号转导及转录活化蛋白3(STAT3,signal transducer and activator of transcription)在髓系来源的抑制细胞(MDSCs)中的行为表现,研究者认为,本文研究或可帮助开发有效的方法来利用STAT3抑制子阻断癌症的进展提供希望。

图片来源:medicalxpress.com

2016年2月18日 讯 /生物谷BIOON/ --刊登在Immunity杂志上的一片研究论文中,来自维斯拓研究院(The Wistar Institute)的研究人员揭示了信号转导及转录活化蛋白3(STAT3,signal transducer and activator of transcription)在髓系来源的抑制细胞(MDSCs)中的行为表现,研究者认为,本文研究或可帮助开发有效的方法来利用STAT3抑制子阻断癌症的进展提供希望。

在健康个体中,MDSCs可以调节免疫反应及组织的修复,而且在炎症、感染和癌症发生期间这些细胞可以快速扩张,然而当髓样细胞迁移到肿瘤位点时,其就会分化成为肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs),随后就会刺激肿瘤血管的形成及增强肿瘤细胞的侵袭和运动;此前研究显示STAT3在MDSCs的扩张中扮演着重要角色,因此研究人员决定研究是否STAT3和MDSCs的分化之间存在一定关联。

Dmitry I. Gabrilovich博士说道,很多研究认为STAT3是癌症发生的一个重要靶点,从临床角度来讲我们并不能观察到预期想得到的结果;文章中我们分析了癌症患者的血液样本从而来确定STAT3的活性;尽管STAT3的活性可以驱动MDSCs的扩增,并且参与特殊的免疫反应,但研究者发现高水平的STAT3实际上可以抑制MDSCs分化为巨噬细胞,而肿瘤内部低水平的STAT3则是促进活性产生的原因,但这种活性水平足够低以至于STAT3抑制剂并不能够有效靶向作用STAT3。

那么到底是什么使得肿瘤中MDSC的STAT3的活性水平降低,进而帮助驱动MDSC分化成为TAMs,答案就是肿瘤微环境的作用,缺氧环境是肿瘤常面对的一种条件,当肿瘤生长超过血液营养供给时就会出现缺氧状况,当缺氧发生时骨髓样和淋巴样细胞中名为CD45的蛋白的活性就会增加,从而降低STAT3的水平,最终促进MDSCs分化产生TAMs。

研究人员想知道是否靶向作用CD45可以帮助STAT3抑制剂变得更加有效,他们发现肉瘤对于STAT3抑制剂具有明显的耐受性,为此研究者利用葫芦素I(JSI-124,实验性的STAT3抑制剂)和唾液酸酶相结合来进行研究,唾液酸酶可以干扰CD45的活性;当JSI-124或唾液酸酶单一使用时,其并不会对肿瘤生长或进展产生任何效应,但当其配合使用时就会从本质上产生抗肿瘤效应。

最后研究者Vinit Kumar说道,我们的结果表明,唾液酸酶可以致敏肿瘤中的髓样细胞从而使得STAT3抑制剂失效,但我们证实了STAT3的确是一种开发癌症免疫疗法的潜在靶点,其或可后期帮助开发新型的抗癌疗法。(生物谷Bioon.com)

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CD45 Phosphatase Inhibits STAT3 Transcription Factor Activity in Myeloid Cells and Promotes Tumor-Associated Macrophage Differentiation

Vinit Kumar, Pingyan Cheng, Thomas Condamine, Sridevi Mony, Lucia R. Languino, Judith C. McCaffrey, Neil Hockstein, Michael Guarino, Gregory Masters, Emily Penman, Fred Denstman, Xiaowei Xu, Dario C. Altieri, Hong Du, Cong Yan, Dmitry I. Gabrilovich

Recruitment of monocytic myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and differentiation of tumor-associated macrophages (TAMs) are the major factors contributing to tumor progression and metastasis. We demonstrated that differentiation of TAMs in tumor site from monocytic precursors was controlled by downregulation of the activity of the transcription factor STAT3. Decreased STAT3 activity was caused by hypoxia and affected all myeloid cells but was not observed in tumor cells. Upregulation of CD45 tyrosine phosphatase activity in MDSCs exposed to hypoxia in tumor site was responsible for downregulation of STAT3. This effect was mediated by the disruption of CD45 protein dimerization regulated by sialic acid. Thus, STAT3 has a unique function in the tumor environment in controlling the differentiation of MDSC into TAM, and its regulatory pathway could be a potential target for therapy./P>

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