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Cell:“真爱”的完美诠释:揭秘转录因子如何相互作用制造心脏

来源:生物谷 2016-02-15 10:47

图片来源:www.kublermdk.com

2016年2月15日 讯 /生物谷BIOON/ --刊登于Cell杂志上的一项研究报告中,来自格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的科学家们近日通过研究发现三种转录因子可以彼此相互作用,并且同基因组相互作用从而影响胚胎心脏的形成,如果没有这些蛋白质(转录因子)的相互作用就会引发新生儿出现严重的先天性心脏缺损;通过理解心脏发育期间这些转录因子的工作机制,研究人员或许就可以开发出治疗心脏疾病的新方法。

在胚胎形成期间,转录因子可以指导细胞中基因的表达和关闭,从而控制细胞形成的器官类型,文章中研究者通过追踪对心脏发育非常关键的三种转录因子NKX2-5, TBX5和 GATA4,他们首次揭示了这三种转录因子在基因组和物理水平上的相互作用机制,而且调节这些蛋白的基因发生突变往往会引发先天性的心脏疾病。为了检测发育期间这些转录因子相互作用的方式,研究人员创建了缺失一种或两种转录因子的小鼠胚胎,当胚胎缺失两种转录因子时,其几乎就没有心脏了,这就充分说明了这些转录因子的重要性。

随后研究人员创建了缺失相同转录因子的心肌细胞,来调查转录因子的相互作用如何影响基因表达,结果表明,转录因子就好像青少年谈恋爱一样,一个人能对另一个人产生巨大的影响,如果其一旦分开就会各自出现大麻烦;而在基因组上转录因子也会紧挨着,其中一个转录因子需要另一个才能够同DNA相结合。研究者Luis Luna-Zurita博士表示,转录因子不得不团结在一起,其不仅对于开启基因表达非常关键,而且转录因子的相互作用可以保证其不进入到错误的位点来开启一些本不该开启的基因的表达。

随后研究人员培养出的转录因子在基因组上相互结合的晶体结构,这种晶体结构揭示了,蛋白质在基因组上不仅可以彼此靠近,而且其在物理上可以进行“接触”,就好像两个人坐在长椅上手牵着手。研究者Christoph Muller表示,精细的晶体学结构分析表明TBX5和NKX2-5之间存在直接的物理性接触,而且DNA在介导两种转录因子相互作用上扮演着比较活跃的角色。

最后研究者指出,本文研究对于先天性和成体心脏病发病机理的阐释具有重要的意义,引发先天性心脏病的基因突变通常会降低转录因子一半的水平,而且这些转录因子的水平可以帮助确定哪些基因在细胞中是处于开启的状态,而其它引发心脏功能缺失的基因突变或许也会影响到这些转录因子的功能。后期研究者还将继续通过更为深入的研究来寻找影响基因调节,并且可以逆转转录因子缺失引发的严重心脏问题的新型小分子药物。(生物谷Bioon.com)

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Complex Interdependence Regulates Heterotypic Transcription Factor Distribution and Coordinates Cardiogenesis

Luis Luna-Zurita, Christian U. Stirnimann11, Sebastian Glatt12, Bogac L. Kaynak, Sean Thomas, Florence Baudin, Md Abul Hassan Samee, Daniel He, Eric M. Small, Maria Mileikovsky, Andras Nagy, Alisha K. Holloway, Katherine S. Pollard, Christoph W. Müller, Benoit G. Bruneau.

Transcription factors (TFs) are thought to function with partners to achieve specificity and precise quantitative outputs. In the developing heart, heterotypic TF interactions, such as between the T-box TF TBX5 and the homeodomain TF NKX2-5, have been proposed as a mechanism for human congenital heart defects. We report extensive and complex interdependent genomic occupancy of TBX5, NKX2-5, and the zinc finger TF GATA4 coordinately controlling cardiac gene expression, differentiation, and morphogenesis. Interdependent binding serves not only to co-regulate gene expression but also to prevent TFs from distributing to ectopic loci and activate lineage-inappropriate genes. We define preferential motif arrangements for TBX5 and NKX2-5 cooperative binding sites, supported at the atomic level by their co-crystal structure bound to DNA, revealing a direct interaction between the two factors and induced DNA bending. Complex interdependent binding mechanisms reveal tightly regulated TF genomic distribution and define a combinatorial logic for heterotypic TF regulation of differentiation.

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