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Science:证实药物MYK-461可阻止和逆转肥厚性心肌病

来源:生物谷 2016-02-06 10:56

2016年2月5日/生物谷BIOON/--MyoKardia公司作为一家开创精准医疗治疗遗传性心血管疾病的生物制药公司2月4日宣布在Science期刊上发表了一篇论文,论文标题为“A Small-Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Suppresses Hypertrophic Cardiomyopathy in Mice”。这篇论文证实作为该公司的候选先导药物(lead drug candidate),MYK-461能够预防和逆转多种肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)模式基因突变小鼠的疾病发展。这项研究成果是MyoKardia公司、哈佛大学医学院、科罗拉多大学和斯坦福大学的合作结晶。这些数据进一步提供实验室和临床研究证据证实MYK-461有潜力作为一种重要的新方法治疗HCM。

MyoKardia公司首席医疗官Jonathan Fox博士说,“这些数据鼓舞人心,因为它们在生物化学、细胞和整体动物水平上展现出MYK-461有效地降低HCM基因突变后果。将这些发现从小鼠转移到人类,可能有巨大潜力改善患有这种破坏性疾病的病人的生命。”

为了研究肌节中的基因突变在HCM产生中的作用,MyoKardia公司使用之前培育出的HCM模式小鼠,这些小鼠表现出人HCM的关键性形态和功能特征。为了量化左心室肥大---HCM的主要特征---的程度,研究人员非侵入式地测量了左心室壁厚度(left ventricular wall thickness, LVWT)。

MyoKardia公司研究人员和他们的合作伙伴证实早期和长期服用MYK-461可阻止这种疾病的发展。相比于未接受治疗的基因突变小鼠中观察到的LVWT增加,在接受MYK-461治疗的基因突变小鼠中并未观察到LVWT增加。这项研究还证实一旦服用MYK-461,它能促进这种疾病的部分逆转,这点可从已产生心肌肥大的HCM模式小鼠中测量到的LVWT下降加以证明。再者,这项研究还发现MYK-461可阻止左室纤维化产生。左室纤维化是HCM的一种重要的组织病理学特征,其他具有潜在危险性的心脏病也涉及这一特征。

MyoKardia公司首席执行官Tassos Gianakakos说,“这些发现让我们备感鼓舞,它们支持我们的治疗假设:降低心肌收缩性能够阻止或逆转结构和功能上的异常,正是这些异常导致折磨着HCM病人的症状。我们认为在临床开发上,MYK-461是第一个获得这些效果的药物。这种方法可能代表着一个治疗遗传性心肌病的更为一般性的范例,可能让我们更接近于我们的最终目标,也就是改善患有这种衰竭性疾病的病人及其家属的生命。”

MyoKardia公司当前正在I期临床试验中评估MYK-461。这项临床试验旨在评估MYK-461的安全性和耐受性,并预计会提供它的药代动力学和药效动力学方面的数据。(生物谷 Bioon.com)

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doi:10.1126/science.aad3456

A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice

Eric M. Green1,*, Hiroko Wakimoto2,*, Robert L. Anderson1, Marc J. Evanchik1, Joshua M. Gorham2, Brooke C. Harrison3, Marcus Henze1, Raja Kawas1, Johan D. Oslob1, Hector M. Rodriguez1,Yonghong Song1, William Wan3, Leslie A. Leinwand3, James A. Spudich4, Robert S. McDowell1,†,‡, J. G. Seidman2,†, Christine E. Seidman2,5,6,†,‡

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an inherited disease of heart muscle that can be caused by mutations in sarcomere proteins. Clinical diagnosis depends on an abnormal thickening of the heart, but the earliest signs of disease are hyperdynamic contraction and impaired relaxation. Whereas some in vitro studies of power generation by mutant and wild-type sarcomere proteins are consistent with mutant sarcomeres exhibiting enhanced contractile power, others are not. We identified a small molecule, MYK-461, that reduces contractility by decreasing the adenosine triphosphatase activity of the cardiac myosin heavy chain. Here we demonstrate that early, chronic administration of MYK-461 suppresses the development of ventricular hypertrophy, cardiomyocyte disarray, and myocardial fibrosis and attenuates hypertrophic and profibrotic gene expression in mice harboring heterozygous human mutations in the myosin heavy chain. These data indicate that hyperdynamic contraction is essential for HCM pathobiology and that inhibitors of sarcomere contraction may be a valuable therapeutic approach for HCM.

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