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关注:法国临床实验事故原因推测

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来源:生物谷/煎饼果子 2016-02-04 17:53

自法国卫生部于上月15日发布"一死多伤"的重大临床试验事故至今,事故的真相挖掘工作一直在持续进行着,社会一直在关注是何原因导致了这场死伤事故!近日,法国方面又有新消息传来,"临床试验设计及安排不合理"以及涉

自法国卫生部于上月15日发布"一死多伤"的重大临床试验事故至今,事故的真相挖掘工作一直在持续进行着,社会一直在关注是何原因导致了这场死伤事故!

近日,法国方面又有新消息传来,"临床试验设计及安排不合理"以及涉事公司存在"潜在行贿的历史"被揭露出来。事故背后到底有多少不为人知的秘密?临床试验应当得到怎样的重视?这些问题不得不让我们去思考。

事件回顾

药物研发机构:葡萄牙制药企业BIAL。公司成立于1924年,其为葡萄牙最大的制药公司,总部位于葡萄牙,在西班牙设有制造安装中心,在意大利、莫桑比克,巴拿马等国设有研发中心,其营业额超过20%用于研发投入。主营方向为抗癫痫、帕金森药物,未来的研究领域是中枢神经系统、心脑血管以及免疫方面,EFPIA成员之一。

临床试验机构:法国Biotrial实验室,法国四家专门从事I期临床试验的实验室中最大的一家。成立于1989年,是一个独立的、私人拥有的合同研究组织,药物评价和药理学研究是其主营业务。其业务还包括临床前试验研究以及临床试验研究、肿瘤学、数据管理、生物统计、心电图及影像核心等。

事故过程:原计划将有128名年龄在18至55岁的男性和女性志愿者参与试验,目前已有90人服用了药物,其中6名志愿者(均为28岁至49岁健康状况良好的男性)出现严重不良反应,1人被诊断为脑死亡,另有3~4名志愿者可能已遭受永久性神经系统损伤,医学界目前没有可以逆转这种药物作用的方法,市场上没有其他同类药物销售,试验已于1月11日暂停。

最新消息:作为法国国家药物安全机构的国家医药保健品安全署(ANSM)于1月27日发布的新信息表明高剂量组的所有病人在1月6日的周三同一时间开始服用这一剂量(每天50mg)的药物。公布的文件指出在之前任何一次临床试验中,并没有不良反应报告给ANSM。第一个病人开始表现出神经症状,这一症状起初曾被认为是中风。当天晚上,这名病人就住院了。次日,剩下的7名病人在早上服用了他们的第六剂50mg的药物。然而在医院里,那名住院的病人病情恶化,陷入昏迷,后死亡。

"试验设计及安排不合理"是事故的导火索吗?

由公布的信息可以看出,事故源于"试验设计及安排不合理"的可能性极大。

欧洲药品管理局人类用药委员会于2007年制定的临床试验指导意见中建议"在I期临床试验中,逐步增加用药剂量之前应在参与者之间留下足够的时间空隙以便降低风险"。而通过给出的信息不难发现,在第一名受试者出现严重不良反应时,临床试验机构并未及时终止试验,从而酿成了此次事故。

之所以增加剂量进行试验,目的是考查Ⅰ期临床试验所重点考查的耐受性和安全性。

首剂量过高,导致毒性立刻显现,提前终止候选化合物试验;剂量起点太低,增加试验不必要的实验组数和观察测试量,浪费资源。

但临床试验过程中,更重要的是"确保试验风险最小原则",由于受试者在Ⅰ期临床试验中不能获得治疗作用,因此受试者遭受伤害的风险必须控制到最小,研究者应精心组织,认真对待每一项试验研究。

"利益驱使"是罪魁祸首吗?

这次临床试验是通过了法国卫生部的批准从而开展的,理论上说,临床试验机构在递交给法国卫生部的文件中的试验设计部分应该是合格的。之所以导致事故的发生,应该是在开展临床试验过程后的试验安排所导致的。既然发生了严重不良反应,为何还"一意孤行"?"任性"的将试验进行到底呢?

事故当事人之一的法国Biotrial实验室,作为法国四大临床实验室之一,其业务能力应该是毋庸置疑的。在客观技术条件过硬的基础上发生此次事故,我们不得不怀疑是什么"动力"促使其"不顾一切"的"赶时间"。

首先,作为临床试验机构,须在规定的合同期内将试验完成,相信法国Biotrial实验室是有这个实力的。但作为研发机构,其往往不满足于合同如期完成,因为试验尽快完成并达到预期目标,这对一个品种的后期发展以及公司当前的股票至关重要。一旦临床试验工作开始进行,双方会不停的沟通、交流,这其中,临床机构往往会得到研发机构的催促和暗示。因一名受试者的严重不良反应而终止试验、进行观察,会导致其当前股票的波动、后期药品审评部门的怀疑以及未来市场潜在的不认可,所以,在利益的驱使下,封锁消息往往成为了第一选择(当然了,该公司应该是没想到会造成如此大的事故)。

其次,在这里还不得不提一下,BIAL公司涉嫌贿赂医生的丑闻自去年夏天至今,并未停歇。"涉嫌贿赂至少500名医生"、"15名员工和一家健康咨询公司似乎牵涉其中",这也不得不让人们怀疑,在第一起严重不良反应发生之时,具有如此"历史"背景的葡萄牙BIAL公司是否曾会意过法国Biotrial实验室继续进行试验也未曾可知。

近些年几次新药临床事故

1993年6月,美国国立卫生研究所对非阿尿苷(FIAU)进行II期临床试验,在使用大剂量FIAU的前提下,15位受试病人中,从部分受试者出现肝衰竭到其中的7人需要肝移植,再到最终的5人死亡,试验才被迫中止。令人难过的是,5例受试者的死亡,竟未曾主动向美国FDA报告1例,且做这些试验的医生们还在为病人是意外死亡寻找任何可能的理由。

1999年9月,美国宾夕法尼亚大学在开展基因治疗临床试验时,一名18岁的男性受试者因多器官衰竭而死亡。在该受试者之前有17位患者参与了试验,均出现了严重肝脏不良反应,在此基础上对第18位受试者加大剂量进行试验,从而造成受试者死亡的事故,不得不提的是在此过程中,宾夕法尼亚大学获利140万美元。

2006年3月,德国TeGenero公司在英国诺斯威克公园医院进行新型抗体药物Ⅰ期临床试验中出现了史无前例的副作用,受试者共8人,其中2人注射安慰剂,6人注射真正药物,结果6名新药受试者全部被送至重症监护室,还好最终没有出现受试者死亡的事故。

新药临床伦理

当死伤发生在人们面前时,痛定思痛之后,往往才会将"伦理"问题从"黑暗的角落中"唤醒、激活。

新药临床试验研究属于人体生物医学研究范畴, 是新药开发研制过程中不可缺少而又极其重要的阶段。要保证药品的安全、有效和质量可控,研究者就必须严格按照临床试验科学标准进行规范操作。

在药物临床试验过程中,各国都制定了相应的法律法规,要求研究发起人和研究者必须对受试者的安全、权益和隐私给予充分的保障,并确保试验的科学性和可靠性,我国也不例外 。

一项对中文期刊1980~2005年间发表的71758个研究者自称为随机对照试验的伦理审查现状调查发现,只有1166个试验进行了伦理审查,平均审查率只有1.6 %。

在药物临床试验实施开展的过程中,经常会出现一些突发性的不良事件,或者影响试验的顺利进行,或者侵害了受试者的合法权益。在试验中发生严重不良事件,应向伦理委员会书面报告备案,伦理委员会有权对其审批同意的项目进行必要的伦理复查或抽查。

《药物临床试验伦理审查工作指导原则》已经对提前终止试验的审查进行规定,试验申请者必须向伦理委员会报告提前终止或暂停试验的原因以及后续处理措施,伦理委员会审查其是否符合终止或暂停的要求,是否切实保护了受试者的权益。伦理委员会应具体分析提前终止或暂停的情况,对缺陷审查案例进行备案,及时总结出现的问题及原因,为以后的审查工作提供借鉴。此外,伦理委员会应建立独立的档案文件管理系统,所有与试验相关的记录材料和审查文件都要进行保存。

目前,摆在世人眼前的"法国Ⅰ期临床试验事故"事件,各项信息还不够详细、准确。当然,案件的调查需要大量的时间,这是可以理解的。但此次事故不可因时间的推移而逐渐淡出人们的视线,尤其是专业人士的视线。事故的曝光程度往往会因为关注度的增加而更加透明,所以,让关注成为一种强大的力量吧!

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参考文献:

1. 钱薇,肖大伟.Ⅰ期临床试验设计和需要重视的问题[J].临床药理学,2013,18(6),654.

2. 杨景勋.非阿尿苷事故发生之后-Schwartz的评论[J].药物流行病学杂志,1994,3(2),107.

3. 卫茂玲,李幼平,邓绍林等.我国临床试验伦理审查培训现状与对策[J].中国循证医学杂志,2010, 10(7): 828~831.

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