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AAC:科学家鉴别出可有效阻断HIV扩散的新型药物

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来源:生物谷 2016-02-14 15:14

来自明尼苏达大学的研究人员近日通过研究鉴别出了潜在的HIV药物靶点的新型机制,这或许可以帮助开发出更加高效的抑制HIV扩散的新型药物,该研究刊登于国际杂志Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

图片来源:medicalxpress.com

2016年2月10日 讯 /生物谷BIOON/ --来自明尼苏达大学的研究人员近日通过研究鉴别出了潜在的HIV药物靶点的新型机制,这或许可以帮助开发出更加高效的抑制HIV扩散的新型药物,该研究刊登于国际杂志Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

此前研究人员发现核苷-5-氮胞苷(5-aza-C)可以有效阻断HIV扩散,核苷-5-氮胞苷可以诱发病毒发生致死性的突变效应,即HIV产生的突变会加速病毒自我耗竭。本文研究中研究人员则发现核苷-5-氮胞苷可以通过转化形成一种DNA的状态(5-aza-deoxyC)来阻断HIV的扩散能力,这种DNA结构的转换可以促进核苷-5-氮胞苷渗透入HIV中,从而阻断病毒进行复制。

当前市场上主要的HIV药物是基于DNA而设计的,而基于RNA的药物比如核苷-5-氮胞苷则存在一种制造上的优势,因为其成本较低。研究者Louis Mansky教授说道,如今我们揭示了核苷-5-氮胞苷如何通过产生超高突变来阻断HIV的感染和扩散,这或许可以帮助我们开发出更加便宜的HIV药物;同时本文研究还可以帮助我们理解为何核苷-5-氮胞苷可以阻断HIV的感染扩散。

目前世界上有超过一半的HIV感染者集中于撒哈拉大沙漠以南的非洲地区,那里的HIV药物和疗法非常贫乏,而本文研究为开发出廉价的HIV药物,从而为帮助那些地区的感染者提供了一定帮助。核苷-5-氮胞苷曾经被FDA批准用于在临床上治疗骨髓增生异常综合征,但本文中其却可以作为一种抑制HIV扩散的药物。

基于本文研究,研究者希望后期通过更为深入的研究来模拟核苷-5-氮胞苷,进而开发出更加有效的化合物来帮助治疗更多HIV患者。(生物谷Bioon.com)

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5-azacytidine enhances the mutagenesis of HIV-1 by reduction to 5-aza-2’-deoxycytidine

Jonathan M.O. Rawsona,d, Michele B. Dalyh, Jiashu Xieg, Christine L. Clousera,b, Sean R. Landmane, Cavan S. Reillya,f, Laurent Bonnacg, Baek Kimh, Steven E. Pattersona,g and Louis M. Manskya,b,c,d,g#

5-azacytidine (5-aza-C) is a ribonucleoside analog that induces the lethal mutagenesis of human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) by causing predominantly G-to-C transversions during reverse transcription. 5-aza-C could potentially act primarily as a ribonucleotide (5-azacytidine-triphosphate, or 5-aza-CTP) or as a deoxyribonucleotide (5-aza-2’-deoxycytidine-triphosphate, or 5-aza-dCTP) during reverse transcription. In order to determine the primary form of 5-aza-C active against HIV-1, Illumina sequencing was performed using proviral DNA from cells treated with 5-aza-C or 5-aza-dC. 5-aza-C and 5-aza-dC were found to induce highly similar patterns of mutation in HIV-1, both in terms of the types of mutations observed, the magnitudes of effects, and the distributions of mutations at individual sequence positions. Further, 5-aza-dCTP was detected by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in cells treated with 5-aza-C, demonstrating that 5-aza-C was a substrate for ribonucleotide reductase. Notably, levels of 5-aza-dCTP were similar in cells treated with equivalent antiviral effect concentrations of 5-aza-C or 5-aza-dC. Lastly, HIV-1 reverse transcriptase was found to incorporate 5-aza-CTP in vitro at least 10,000-fold less efficiently than 5-aza-dCTP. Taken together, these data support the model that 5-aza-C enhances the mutagenesis of HIV-1 primarily after reduction to 5-aza-dC, which can then be incorporated during reverse transcription and lead to G-to-C hypermutation. These findings may have important implications for the design of new ribonucleoside analogs directed against retroviruses.

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