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Cell Rep:病毒感染过程中的CD8+T细胞

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  3. 细胞因子

来源:生物谷 2016-01-29 19:16

2016年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --CD8阳性的T细胞在激活之后发生克隆增殖(clonal expansion)可以对病毒感染细胞或肿瘤细胞进行清除。CD8+T细胞的激活受到DC(树突状细胞)的严格调控,然而,DC在传递激活信号之前自身也需要成熟化:抗原呈递能力增强,CD40等辅助因子表达量上升。能够诱导DC成熟的刺激包括模式受体-配体信号以及炎性因子等。另外,DC通常需要CD4+

2016年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --CD8阳性的T细胞在激活之后发生克隆增殖(clonal expansion)可以对病毒感染细胞或肿瘤细胞进行清除。CD8+T细胞的激活受到DC(树突状细胞)的严格调控,然而,DC在传递激活信号之前自身也需要成熟化:抗原呈递能力增强,CD40等辅助因子表达量上升。能够诱导DC成熟的刺激包括模式受体-配体信号以及炎性因子等。另外,DC通常需要CD4+ T细胞辅助才能够获得完全激活CD8+ T细胞的能力。这一过程被称为"T 细胞辅助(T cell help)",需要CD4+ T细胞与DC细胞表面的CD40的结合来实现。

然而,CD4+T 细胞并非在所有CD8+ T细胞激活的过程中都必不可少。例如,淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染过程中,CD8+ T细胞的激活就不依赖于CD4+ T细胞的辅助。在另外一些情况下,比如单纯性疱疹病毒(HSV)感染或者牛痘病毒(vaccinia virus),CD8+ T细胞的激活则需要CD4+ T细胞的辅助。
 
之前的研究发现CD4+T细胞的依赖性与I型干扰素的释放强度也有联系。研究显示,通过提高IFN-a/b的刺激强度,能够降低CD8+ T细胞激活时对CD4+ T细胞的依赖程度。另外,如果人为地阻断IFN的释放,能够提高LCMV感染过程中CD8+ T细胞激活对CD4+ T细胞的帮助。这些现象使得研究者们猜测CD4+细胞的刺激与炎性因子的刺激能够相互取代,共同调节CD8+T细胞的激活。然而,这方面还没有直接证据。
 
前人的研究证明,CD4+ T细胞对DC的刺激能够上调DC分泌IL-12,IL-15以及IFN-a/b的水平。针对上述的实验结果,来自墨尔本大学微生物与免疫系的Sammy Bedoui希望对这一现象背后的机制做系统的研究。
 
首先,他们向野生型与MNC-II缺陷型小鼠皮下接种了HSV。7天之后,他们检测了小鼠体内HSV特异性CD8+ T细胞的增殖水平。结果显示,相比于野生型,突变体小鼠体内针对HSV抗原特异性CD8+ T细胞的水平明显较低。由于MHC-II的缺陷实际上影响了CD4+ T细胞的激活。这一结果说明在HSV感染过程中CD8+ T细胞的激活依赖于CD4+T细胞的辅助。
 
之后,作者猜测CD4+ T细胞是否影响了DC的成熟与激活。之后,他们对野生型小鼠进行皮下接种HSV试验。两天以后,研究者们检测了小鼠体内的DC的成熟情况。流式结果显示,接种后小鼠淋巴结内的DC 表面的MHC-II以及CD40表达量上升,体外的T细胞增殖实验也证明了这部分MHC-IIhigh的DC确实具有激活HSV特异性CD8+ T细胞的能力。然而,之后作者利用CD4抗体将CD4+T细胞清除,发现CD4+T细胞的缺失并不会影响DC成熟的比例。这一结果表明CD4+ 并不会影响DC的激活。
 
由于之前的研究将重点放在了IL-12,IL-15,以及IFN-a/b三类细胞因子上,作者也希望了解CD4+T细胞的刺激能否改变这三类细胞因子在DC中的表达量。首先,作者通过比较野生型与三类细胞因子受体缺失突变体小鼠在HSV感染后CD8+ T细胞的激活程度,结果表明IL-15以及IFN-a/b的分泌对于CD8+T细胞的激活具有重要作用。之后,作者利用辐照+骨髓重建的方法比较了对照组与DC特异性IL-15缺失突变体产生CD8+T细胞的能力,结果表明,DC分泌的IL-15对于CD8+ T细胞的激活十分重要。接下来,作者又证明了在HSV感染过程中,DC需要接受IFN-a/b的刺激获得完全的激活能力,而激活后的DC又能分泌大量IL-15。
 
那么这与CD4+T细胞又有神马关系呢?作者发现CD4+T细胞对DC的刺激能够提高其IL-15的表达量。而如果人为地提高IL-15的表达水平,DC对CD4+T细胞额依赖性就会下降,直到完全独立。
 
以上结果表明CD4+T细胞与天然炎性因子的刺激共同辅助DC完成了CD8+ T细胞的激活。(生物谷Bioon.com)
 
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PMC:
 
PMID:
 
T Cell Help Amplifies Innate Signals in CD8+ DCs for Optimal CD8+ T Cell Priming
 
Marie Greyer, Paul G. Whitney, Angus T. Stock, Gayle M. Davey, Christina Tebartz, Annabell Bachem, Justine D. Mintern, Richard A. Strugnell, Stephen J. Turner, Thomas Gebhardt, Meredith O'Keeffe, William R. Heath, Sammy Bedoui
 
DCs often require stimulation from CD4+ T cells to propagate CD8+ T cell responses, but precisely
 
how T cell help optimizes the priming capacity of DCs and why this appears to differ between varying types of CD8+ T cell immunity remains unclear. We show that CD8+ T cell priming upon HSV-1 skin infection depended on DCs receiving stimulation from both IFN-a/b and CD4+ T cells to provide IL-15. This was not an additive effect but resulted from CD4+ T cells amplifying DC production of IL-15 in response to IFN-a/b. We also observed that increased innate stimulation reversed the helper dependence of CD8+ T cell priming and that the innate stimulus, rather than the CD4+ T cells themselves, determined how ''help''' was integrated into the priming response by DCs. These findings identify T cell help as a flexiblemeans to amplify varying suboptimal innate signals in DCs.
 

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