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Nature:缺失特殊转录因子或可促进血管生长

来源:生物谷 2016-01-25 10:05

2016年1月25日讯/生物谷BIOON/--血管对生命起着非常重要的作用。血管生长决定着器官是否在胚胎发育期间及时提供营养。在成年期,新血管的生长有助于修复和再生过程。当血管生长受到干扰时,这是癌症、糖尿病和眼疾发展的一个重要的因素。科学家目前已发现血管中细胞层的最内层的生长可以通过新陈代谢来控制。该结果可以作为疾病新治疗方法的基础,血管生长在该疗法中起重要作用。

血管通常被比作水管:管道系统器官为组织供应氧气和营养血液,然而,这种比喻有严重的缺陷。血管不像水管一样能形成一个严格的,静态的网络渠道,血管是一种复杂的和高度动态的系统,一旦改变需求结果血管就需要快速回馈,例如,从组织内长期增加氧气和营养需求。如果器官持续氧气供给不足,就会刺激新血管的生长。

在这个过程中,内皮细胞起着重要的作用。内皮细胞在血管的内部。作为最小的血管,毛细血管与器官也有直接的联系。当内皮细胞收到来自组织需要更多的氧气和营养物质的增长信号时,细胞开关在很短的时间内从静止状态变化到加速细胞分裂的状态。

研究小组发现了一种分子开关,它们可以参与血管的生长并协调内皮细胞的细胞分裂和新陈代谢:转录因子FOXO1可以控制在细胞核中基因如何被读。“当我们灭活实验室小鼠FOXO1因子时,我们观察到血管细胞不受控制的生长。相反,激活分子可减缓血管增长速度,”Potente解释道。

欧洲和美国的科学家们也阐明了机制。显然,FOXO1减缓了内皮细胞中的新陈代谢和细胞分裂。“在正常的生理状态下,FOXO1阻止了不受控制的细胞分裂,这将损害血管功能。然而,当血管生长必要时,FOXO1容许更大的内皮细胞代谢活动。”Potente解释道。通过这种方式,可以提供足够的细胞构建块来扩张血管网。

内皮细胞FOXO1的重要性反映分子在进化过程中一直是高度保守的。“蛋白质分子在广泛的物种中都存在——从线虫到果蝇再到人类,在大多数细胞类型中都有。“Potente说。他相信FOXO1在内皮细胞中具有如此重要的功能是由于特殊的代谢环境中这些细胞的存在。“血管细胞直接接触氧气和营养血液,并且必须释放这些物质到周围组织中。”因此最优调控细胞的新陈代谢至关重要。

Max Planck等研究人员相信FOXO1在治疗各种疾病中起着重要的作用。众所周知,FOXO1常在肿瘤中是失活的,这可能使得血管不受控制的生长,是恶性肿瘤的特征。“通过靶向药物激活FOXO1可使肿瘤的生长可能被控制。”Potente推测道。FOXO1也可能与代谢疾病,如糖尿病有关。“观察到的血管生长障碍可能是由于内皮细胞FOXO1受损引起的。”Potente说。

(生物谷Bioon.com)

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FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium

Kerstin Wilhelm, Katharina Happel, Guy Eelen, Sandra Schoors, Mark F. Oellerich, Radiance Lim, Barbara Zimmermann, Irene M. Aspalter, Claudio A. Franco, Thomas Boettger, Thomas Braun, Marcus Fruttiger, Klaus Rajewsky, Charles Keller, Jens C. Brüning, Holger Gerhardt, Peter Carmeliet & Michael Potente

Endothelial cells (ECs) are plastic cells that can switch between growth states with different bioenergetic and biosynthetic requirements1. Although quiescent in most healthy tissues, ECs divide and migrate rapidly upon proangiogenic stimulation2, 3. Adjusting endothelial metabolism to the growth state is central to normal vessel growth and function1, 4, yet it is poorly understood at the molecular level. Here we report that the forkhead box O (FOXO) transcription factor FOXO1 is an essential regulator of vascular growth that couples metabolic and proliferative activities in ECs. Endothelial-restricted deletion of FOXO1 in mice induces a profound increase in EC proliferation that interferes with coordinated sprouting, thereby causing hyperplasia and vessel enlargement. Conversely, forced expression of FOXO1 restricts vascular expansion and leads to vessel thinning and hypobranching. We find that FOXO1 acts as a gatekeeper of endothelial quiescence, which decelerates metabolic activity by reducing glycolysis and mitochondrial respiration. Mechanistically, FOXO1 suppresses signalling by MYC (also known as c-MYC), a powerful driver of anabolic metabolism and growth5, 6. MYC ablation impairs glycolysis, mitochondrial function and proliferation of ECs while its EC-specific overexpression fuels these processes. Moreover, restoration of MYC signalling in FOXO1-overexpressing endothelium normalizes metabolic activity and branching behaviour. Our findings identify FOXO1 as a critical rheostat of vascular expansion and define the FOXO1–MYC transcriptional network as a novel metabolic checkpoint during endothelial growth and proliferation.

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