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《干细胞临床研究管理办法(试行)》中的‘质量检验’——(第七届)干细胞技术与临床转化论坛

来源:生物谷 2015-10-21 15:33

卫生部门曾在2012年叫停未经SFDA批准的干细胞临床研究和应用项目,时隔三年,今年8月份,卫计委、CFDA联合发布《干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》,对干细胞临床研究的机构资质和开展条件进行规范,监管政策的落地,无疑会加快推动行业发展。

2015(第七届)干细胞技术与临床转化论坛将延续研究转化与临床应用相结合,确认出席:韩英、李劲松、张曦、韩忠朝、裴雪涛、栾佐、胡以平、金颖、徐国彤、王智崇、孙凌云、母义明、惠利健、莫显明、袁宝珠 、王建安、景乃禾、杨黄恬、王小方、李光申、杨晓凤21位嘉宾进行讨论。

主要议题涵盖:(1)干细胞政策及标准规范;(2)干细胞转化医学研究;(3)再生医学与组织工程;(4)疾病iPS与直接转分化;(5)肿瘤干细胞的研究等。

袁宝珠 中国食品药品检定研究院、细胞资源储藏及研究中心

演讲题目:《干细胞临床研究管理办法(试行)》中的'质量检验'

演讲摘要:'质量检验'是近期我国出台的《干细胞临床研究管理办法(试行)》(简称《管理办法》对干细胞研发者所要求的,在具备有效的干细胞质量管理体系的情况下,为保障所用细胞在开展临床研究前和研究过程中的质量、安全性、有效性和稳定性所需进行的特定细胞检验规范。其主要原则和内容基本体现在与《管理办法》相配套的《干细胞制剂质量控制及临床前指导原则(试行)》(简称《指导原则》)中。就细胞质量控制而言,'质量检验'可全面地评价相关细胞产品制备工艺的质量和稳定性,和对所检细胞的综合质量进行综合评价。为有效评价制备工艺的质量和稳定性,需要对一定数量、独立批次的终末细胞制剂进行'质量检验'。考虑到干细胞的生物学特性,独立批次的定义需明确为:'同一供体、同一组织来源、同一时间、使用同一工艺采集和分离或建立的细胞'为同一批次的细胞。同时,对同一批细胞的不同代次,也需进行不同程度和内容的细胞检验,以判断部分关键质量属性在细胞不断增殖(传代)过程中的稳定性。'质量检验'的具体内容包括一般细胞生物学属性、安全性(微生物学安全性和生物学安全性)及生物学有效性三大检验部分,每个主要部分又包括数个具体检验内容,例如,对每一批次间充质干细胞生物学效应的评价,需检测细胞的多向诱导分化潜能,免疫调控功能和组织再生功能等。对所检细胞综合质量的有效判断,依赖于对所有检验内容结果的综合分析。对于研发者和临床研究申报者,'质量检验'是现阶段《管理办法》在质量要求中最核心和最迫切需要完成的内容,因为此类检验规范和内容需要独立第三方细胞质量控制专业机构进行复核(即复核检验),并且相关检验内容和结果将要作为临床研究备案审批材料的重要内容。

裴雪涛 军事医学科学院输血医学研究所

演讲题目:干/祖细胞动员与干细胞治疗

演讲摘要:骨髓干细胞是由多种干/祖细胞构成的一群异质性细胞,如造血干细胞(HSCs)、骨髓间充质干细胞(MSCs)、内皮祖细胞(EPCs)等,此外还有其他多种未明确分类的干/祖细胞。骨髓干细胞具有多向分化的潜能,在特定的诱导微环境中可分化为其他类型的细胞和组织,同时也具有强大的旁分泌功能,对细胞生长、趋化、增殖分化、活存、免疫调节等等具有重要的调节作用。利用骨髓干细胞对多种损伤组织进行结构重建和功能修复已经成为干细胞与再生医学领域的研究重点。在稳态下,骨髓干细胞大多处于静息状态,栖息在由骨髓基质细胞、成骨细胞、破骨细胞及由胶原、层粘连蛋白、纤粘连蛋白等细胞外基质蛋白的微环境中。通过某些细胞因子、小分子化合物和药物等的刺激,会引发一系列细胞信号通路改变,使此类干/祖细胞脱离其骨髓微环境,迁移进入外周血循环系统,并迁移至损伤组织部位,参与组织损伤修复和再生。这在肿瘤放化疗后造血重建、心脑血管疾病的血管新生、肢体缺血性疾病等的治疗中具有重要的应用价值。

韩忠朝 中国医学科学院血液学研究所

演讲题目:围产期间充质干细胞临床应用的安全性及有效性研究

演讲摘要:具有自我更新、多向分化潜能、免疫调节功能的间充质干细胞已经在再生医学、自身免疫性疾病等临床研究中展现出了强大的临床应用价值。经过体外扩增培养不同组织来源的间充质干细胞的安全性及生物异质性是临床使用首要被关注的问题。本文对取自骨髓、脂肪以及围产期组织的间充质干细胞进行比较研究,其内容涉及体外长期培养细胞的致瘤性和促瘤性、基因稳定性、急性和慢性毒性等安全性问题,冻存、无血清培养在制备间充质干细胞中的影响,不同组织来源间充质干细胞的生物学异质性,以及间充质干细胞在治疗组织缺损、自身免疫性疾病、血液病以及移植物抗宿主病等疾病中的应用等等。我们的结果证明上述组织来源的间充质干细胞基本上是安全的,通常不转化肿瘤细胞,对大多数肿瘤细胞的生长是一致的,但对少数肿瘤细胞有促进其迁移扩散的作用。无血清培养影响间充质干细胞的增殖,但对其生物学功能影响不大。不同组织来源和不同亚群的间充质干细胞在增殖、分化以及免疫炎症调控和造血支持的能力上存在差异,临床应用上需针对不同的适应症选择应用不同的间充质干细胞。

孙凌云 南京大学医学院附属鼓楼医院

演讲题目: 自身免疫病间充质干细胞的基础和临床研究

演讲摘要:间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是来源于发育早期中胚层的多能干细胞,具有高度自我更新能力和多向分化潜能。我们研究发现系统性红斑狼疮(SLE)患者骨髓MSCs存在异常,表现SLE患者骨髓MSCs体外生长缓慢,早衰,不能长期传代,且细胞骨架存在异常等。

我们用异基因正常鼠、人骨髓或脐带来源MSCs移植狼疮鼠(MRL/lpr),发现移植后尿蛋白显着下降,疾病活动相关指标得到改善,且肾脏病理学变化明显减轻。新近研究发现输注体外扩增的自体或异体骨髓来源MSCs可明显降低胶原诱导关节炎(CIA)小鼠关节评分,抑制骨质破坏。这种治疗作用的发挥除MSCs显着抑制Th1细胞分化外,还表现为MSCs可上调Treg比例、促进Th2细胞分化;同时有研究表明MSCs的成骨、成软骨分化功能也在其促进骨质修复方面发挥重要作用。我们自2007年3月在世界上首次开展异基因MSCs移植治疗重症难治性SLE患者,取得显着临床疗效。异基因骨髓或脐带来源MSCs移植可降低SLE患者疾病活动性评分,改善蛋白尿、肾功能及血清学指标,诱导疾病缓解,减少激素及免疫抑制剂用量,减轻药物相关并发症。对其机制方面的研究发现,正常MSCs可上调SLE患者外周血Treg细胞数量,抑制Th2体液免疫反应,抑制抗体产生。此外,我们开展了异基因MSCs移植RA、多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/ dermatomyositis, PM/DM) SSc、原发性干燥综合征(primary Sjogren syndrome, pSS),炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD) 、1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, 1-DM) 等700例患者取得一定疗效。

杨晓凤 解放军第463医院

演讲题目:细胞技术临床研究及转化路径探索

演讲摘要:转化医学(Translational Medicine)是将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种新的医学思维模式,2003年美国国立卫生研究院(NIH)正式提出后,受到各国医学界的广泛关注。在中国转化医学已成为科学家和临床医生亟待解决的课题。

干细胞和免疫细胞研究是21世纪热门研究领域之一,近年来取得的技术性突破为罹患重病和不治之症的病人带来了希望。目前,除干细胞治疗白血病已作为临床常规应用外,大多数干细胞和免疫细胞治疗尚处于研究阶段。从全球干细胞产业化发展进程来看,能够真正进入临床应用的产品却非常少,迄今中国尚无一项干细胞技术获批。其主要原因如下:1.政策因素。2.技术因素:a.疗效缺乏客观、公正的评价;b.安全性问题。3.伦理道德因素:a.细胞技术的认同性;b.细胞治疗费用问题。

自2002年至2012年,解放军第463医院细胞中心经过十年的艰难路程,在干细胞和免疫细胞实验研究及临床转化方面做了有益的探索,与各学科之间有合作有分工,积累了宝贵的经验,也有深刻的教训。主要由以下几个方面:一、由细胞中心建立GMP标准实验室,配备各种实验研究设备,实行严格的SOP管理和产品质量控制,进行细胞生物学、细胞安全性和有效性实验研究(第三方评价)。二、细胞中心培养技能熟练的细胞实验人员。三、各学科选择课题立项、实验设计和科研基金申报。四、各学科根据研究课题需要进行动物实验研究,所需细胞由细胞中心提供。五、各学科根据研究课题需要,培训熟练的专科细胞治疗医生。六、各学科进行入组病例选择、知情同意书、安全性和有效性评定标准及观察、定期随访记录等。七、医院伦理委员会审核批准。八、及时总结实验结果,如有不良反应及时干预,严重不良反应立即停止临床研究。十、项目负责人应掌握国内外细胞研究动态、熟悉政策及法律法规,细胞实验和临床应用研究都要得到相关部门的批准。

景乃禾 中科院生化细胞所

演讲题目: 干细胞治疗在神经退行性疾病动物模型中的应用

演讲摘要:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是严重危害人类健康,特别是老年人身体健康和生活质量的重大疾病。目前,AD的治疗主要依赖于药物来延缓认知功能的衰退,效果非常有限。近年来,基于多能干细胞的细胞替代治疗在神经退行性疾病上的应用取得一定进展,然而多能干细胞在AD细胞替代治疗中的应用还少有研究。在本项研究中,我们把小鼠和人多能干细胞诱导分化为基底前脑胆碱能神经元(Basal forebrain cholinergic neuron,BFCN),并发现这些多能干细胞来源的BFCN具有与脑内BFCN相似的分子和功能特征。在此基础上,我们将小鼠和人多能干细胞来源的BFCN前体细胞移植到AD模型小鼠的基底前脑内,发现移植细胞在AD小鼠基底前脑内主要分化为有功能的乙酰胆碱能神经元,并能有效整合到AD小鼠基底前脑的乙酰胆碱能投射环路。同时,我们发现移植外源BFCN的AD小鼠的学习和记忆功能得到了显着的改善。这些研究结果将有助于探讨多能干细胞来源的基底前脑胆碱能神经元用于AD细胞治疗的可行性,并为基于多能干细胞的AD细胞替代治疗提供理论依据。

王小方ImStem Biotechnology, Inc.

演讲题目:干细胞产业化路径-美国FDA干细胞产品临床申报介绍

演讲摘要:干细胞的产业化在美国已经进行了十几年,大量的经验和教训促使美国药品监管部门制定了完善的审批和临床试验体系,以保证干细胞临床试验能够安全有序的开展。我们在与FDA和已经取得成功经验高级干细胞咨询机构的接触和往来中,积累了一定经验。借此机会与业界同行交流,希望加快中国干细胞产业化步伐,同时促进中国干细胞产业进军美国市场。 这里,将首先系统性介绍和讨论:1)美国FDA 细胞治疗临床产品申报管理政策,HCT/P 361 and 351 介绍,管理和区别。2) 细胞供体选择规范;3)细胞鉴定规范;4)细胞治疗临床前有效性和工作原理试验; 5)GLP, GMP和GCP, 6)细胞产品生产监管;5)安全性试验;6)质量管理规范;7)细胞命运和体内追踪;8)细胞支架/胶囊产品管理。9)临床介入途径,10)临床实验设计和管理。之后,将结合具体案例讨论FDA执法程序和目前各种成体及胚胎干细胞产品临床进展。最后,结合我国实际情况,展望未来中国干细胞产品未来政策前景和风险。

王智崇  中山大学中山眼科中心

演讲题目: 干细胞微环境与细胞治疗

演讲摘要:细胞是组织的基本结构单位,是病理损害的靶点,创伤修复的基础,因此,针对细胞的治疗,不但可以补充病损的细胞,恢复组织结构的完整性,更重要的是重建组织细胞的微环境,包括三维结构、细胞外基质、相关细胞因子等,修复病损和匡扶机体内环境,达到精准治愈疾病的目的。

胡以平 第二军医大学

演讲题目:肝脏疾病细胞治疗研究的进展

演讲摘要:已有不少关于肝脏疾病细胞治疗的有效性的证据,这确实给终末期肝病患者带来了希望。然而,肝脏疾病细胞治疗要作为一种治疗方法而进入临床,需要研究的问题则有很多。在这其中,治疗用细胞的来源就是一个具有瓶颈效应的限制因素。近年中,诱导型肝干细胞的研究有了很大进展,这似乎为肝脏疾病细胞治疗的细胞来源提供一个新的可能。因为已经知道,通过这种人工方法所产生的诱导型肝干细胞在体外可以大量扩增,并具有产生成熟肝细胞和胆管上皮细胞的双向分化潜能。而且,在肝脏损伤的小鼠模型中,也证实这种细胞具有参与损伤肝脏修复的功能。然而,在这些研究中也显示了一些需要进一步研究的问题。

李光申 国立阳明大学

演讲题目:间充质干细胞之潜能与医疗应用

演讲摘要:小脑萎缩症(cerebellar atrophy)的全名为「小脑退化性动作协调障碍(cerebellar ataxia)」,患者的小脑、脑干和脊髓会产生退化性萎缩。疾病特征是因小脑萎缩、小脑功能不良所引起的缓慢渐进性的共济失调,如走路时步履不稳、肢体不协调;说话时发音含糊不清、无法控制音调;眼球转动不平顺;吞咽困难、进食时容易呛咳等。在临床上的表现除了以小脑的症状为主外,也有些患者因神经系统其他部位的病变引起其他症状,包括复视、巴金森氏症、肌肉萎缩、四肢感觉异常或肌跃症等。发病年龄在不同类型的小脑萎缩症稍有不同,一般多半在青壮年20至50岁之间。目前并无有效的治疗方式。本演讲将分享对于此类患者,经由静脉输注异体间充质干细胞治疗小脑萎缩症之安全性及疗效评估,以及异体间充质干细胞经由规范化生产,成为药物供临床常规使用之经验。

了解更多会议详情&报名参会>>http://www.bioon.com/z/2015stemcell/Index.shtml 

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