微生物组

从人体微生物组计划(2007年)到国家微生物组计划(2016年),美国酝酿了十年,各国也对微生物组研究投入了大量努力。微生物组学研究发展非常快,肠道微生物组与人体的多种疾病相关联,深刻影响了疾病的治疗和临床研究,包括体重、糖尿病、免疫系统、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统等等,被认为是人体的“第二基因库”。

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cell research:曹雪涛院士新文章揭示I型干扰素反向调控机制

来源:生物谷 2015-10-10 10:29

2015年10月10日 讯 /生物谷BIOON/ --宿主对外界病毒感染的抵御依赖于先天性免疫系统对入侵病毒分子的有效识别以及后续的抗病毒天然与获得性免疫反应。当宿主天然免疫细胞识别病毒分子后,会分泌大量的I型干扰素以及其它炎性因子用于病毒的清除。在I型干扰素达到一定水平的情形下,细胞会产生对病毒的抵抗能力,同时被病毒感染的细胞会引发细胞凋亡事件,从而避免感染的进一步扩散。然而,如果I型干扰素的分泌过度,则会引发组织的损伤甚至自体免疫疾病的发生。因此,I型干扰素的分泌必须受到严格的调控才能在两者之间找到平衡,不过这内在的分子机会并不十分清楚。

病毒的识别由细胞中的模式识别受体,包括TLR,NLR以及核酸受体等等。等病毒入侵时,这些模式识别受体会通过TRIF, MAVS, 或者STING启动TBK1的活化,TBK1会进一步激活转录因子IRF3诱导I型干扰素的产生。这一信号通路受到多种分子的反向调节,比如NLRC5,NACHT,LRR,NLRP4等等。
 
Siglec1是第一个被鉴定出的Siglec1家族蛋白成员,之前的研究发现该蛋白参与了细胞对病毒物质的内吞作用。对于Siglec1蛋白在抗病毒天然免疫中的作用,中国工程院院士曹雪涛课题组进行了相关研究,并将其研究结果发表在最新一期的《cell research》杂志上。
 
首先,他们以小鼠腹腔巨噬细胞为研究对象,利用VSV假病毒进行感染,一段时间后进行Q-PCR检测。结果显示,病毒感染后巨噬细胞中siglec1的表达量明显上升。当作者将细胞中STAT1通过siRNA或药物阻断的方式抑制之后,该蛋白的表达受到了明显抑制。同理,作者利用IRNR-/-(异性干扰素受体缺失突变)小鼠进行实验,发现该小鼠巨噬细胞在受到病毒感染或I型干扰素刺激之后siglec1的表达也受到了抑制。该结果说明siglec1的表达受到病毒感染I型干扰素的影响,而且依赖于I型干扰素的下游效应信号。
 
为了研究siglec1在病毒感染过程中起到的作用,作者利用RNAi的方法,先对巨噬细胞进行病毒感染刺激,再加入siglec1的siRNA进行抑制。结果显示,siglec1抑制后病毒的复制能力明显下降,另外,作者将siglec1蛋白过表达于巨噬细胞系RAW264.7中,病毒感染结果显示,siglec1的过表达能够促进病毒的增殖;另一方面,siglec1过表达后巨噬细胞产生I型干扰素的能力受到了明显的抑制。以上结果表明siglec1能够促进病毒的复制并抑制I型干扰素的表达。
 
之前的研究告诉我们,I型干扰素的产生依赖于TBK1的磷酸化与激活,因此,作者希望了解是否siglec1蛋白参与了这一信号传导过程。生化实验结果显示,siglec1能够与TBK1相互作用并抑制TBK1的磷酸化,证明了作者的猜想。
 
由于siglec1本身缺乏与TBK1相互作用的分子基础,作者猜想可能存在其他蛋白将siglec1与TBK1联系在一起。通过质谱的方式,作者鉴定出了与siglec1相互作用的结合蛋白DAP12以及SHP2。并通过免疫共沉淀的方式再次得到了验证。细胞水平的实验表明在巨噬细胞受到病毒感染时,siglec1与TBK1以及SHP1会发生明显的结合。接下来,作者又鉴定出了TRIM27是该复合体下游的效应蛋白。
 
最后,作者通过生化试验证明TRIM27能够引起TBK1的泛素化从而导致其降解,最终抑制了抗病毒免疫反应并提高了病毒的复制与感染能力。(生物谷Bioon.com)
 

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PMID:
 
Siglec1 suppresses antiviral innate immune response by inducing TBK1 degradation via the ubiquitin ligase TRIM27
 
Qingliang Zheng Jin Hou, Ye Zhou, Yingyun Yang, Bing Xie and Xuetao Cao
 
Type I interferon (IFN) production plays pivotal roles in host antiviral innate immune responses, but an excessive production of type I IFN leads to the development of immunopathological conditions. Investigations on the regulatory mechanisms underlying host type I IFN production are currently of great interest. Here, we found that the expression of lectin family member Siglec1 was upregulated by viral infection in macrophages, which was dependent on the IFN/JAK/STAT1 signaling pathway. Siglec1 was found to negatively regulate viral infection-triggered type I IFN production. Mechanistically, Siglec1 associates with DAP12 to recruit and activate the scaffolding function of SHP2; SHP2 then recruits E3 ubiquitin ligase TRIM27, which induces TBK1 degradation via K48-linked ubiquitination at Lys251 and Lys372. Therefore, viral infection-induced upregulation of Siglec1 feedback loop inhibits type I IFN production and suppresses antiviral innate immune responses. Our study outlines a novel mechanism of negative regulation of type I IFN production, which may help virus to escape immune elimination.
 
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