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【盘点】2015诺奖大热门:转录因子Foxp3亮点研究一览

来源:生物谷/ST 2015-10-01 13:27

2015年的诺贝尔奖已经地进入了最后阶段,就等着拉开帷幕,当然各大媒体,研究机构也纷纷推出了自己的预测名单,近日汤森路透(Thomson Reuters)集团一如往年发布了一年一度的基于研究和引文数据库文献引用计数的预测,给不断升温的诺贝尔奖热潮再添一把热火。

从2002年汤森路透社发表诺贝尔奖预测到现在,“引文桂冠得主”中有37人荣获了诺贝尔奖。虽然并不总是在预测的当年获奖,这种成功率已经是相当惊人了;而在今年的诺贝尔奖生理学及医学奖预测名单中Alexander Y. Rudensky和Shimon Sakaguchi,Ethan M. Shevach这三位科学家就名列其中,这三位研究者的入选理由是创新性发现的在调控T细胞的性质及功能和转录因子Foxp3上具有深远意义。

有研究表明Foxp3基因编码的产物可能对调节性T细胞的生长以及功能发挥起重要作用,Foxp3基因的编码产物为一个48-kDa的蛋白质scurfin,其特征性结构为蛋白C端的叉头螺旋(forkhead/winged helix)结构,这一结构域内的蛋白质属于DNA结合因子家族成员之一。本文中小编盘点了近年来转录因子FoxP3的亮点研究。

【1】PNAS:调节性T细胞标记物研究进展

调节性T细胞(Treg)是机体控制自身免疫及过度的炎症反应的重要调节因子。FoxP3(transcription factor Forkhead box P3)作为一类转录因子,特异性表达于Treg细胞中,因此是Treg细胞典型的标记物。FoxP3的缺失能够引起人与小鼠多种免疫紊乱疾病,内分泌腺病、肠下垂等的发生。此外,在肠炎、风湿性关节炎、多发性硬化、红斑狼疮等疾病的发生过程中Treg的功能也受到了影响。

尽管FoxP3是Treg细胞非常重要的分子,然而它具体的分子机制却仍不清楚。作为转录因子,FoxP3被发现能够与多种配体结合调控下游基因的表达,比如FoxP3可以与FoxP1结合形成异源二聚体抑制IL-2的表达。此外,FoxP3也能够与其它转录因子结合发挥功能。

最近,来自上海生科院的Bin Li等人在《PNAS》杂志发表了最新研究,揭示了DBC1(deficient in breast cancer 1)是FoxP3的配体,FoxP3与DBC1结合能够抑制Treg的生理活性。

【2】Neural Regen Res:无CD4 CD25 FOXP3 调节性T细胞积累的免疫方法

中国神经再生研究(英文版)》杂志于2012年7月19期出版的一项关于“Immunotherapy of rat glioma without accumulation of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells”的研究显示,应用全胶质瘤细胞裂解物致敏树突状细胞,联合过继性T细胞建立了一种新的免疫方法。

接种后21d,联合免疫的载瘤鼠脑肿瘤体积减小,肿瘤内特异性细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒性反应强烈,外周血CD4+ CD25 + FOXP3+调节性T细胞比例明显下降,存活时间延长。

作者认为全胶质瘤细胞裂解物致敏树突状细胞联合过继性T细胞可有效地抑制大鼠脑胶质瘤的生长,提高抗肿瘤能力,也避免了CD4+ CD25 + FOXP3+调节性T细胞的积累,可为临床治疗恶性脑胶质瘤提供强有力的免疫治疗方案和科学依据。

【3】Cell Rep:上海巴斯德所等FOXP3蛋白复合体组装研究获进展

国际学术期刊《细胞》子刊Cell Reports在线发表了由中科院上海生命科学研究院生化与细胞所、中科院上海巴斯德研究所与美国宾夕法尼亚大学医学院研究人员合作完成的研究论文Structural and Biological Features of FOXP3 Dimerization Relevant to Regulatory T Cell Function。该研究发现赖氨酸乙酰化调节了FOXP3蛋白复合体组装,并解析出亮氨酸结构域二聚体结构,揭示了FOXP3蛋白相关生理功能的分子基础,对进一步深入理解正常及病理环境下FOXP3复合体组装具有重要指导性意义。

FOXP3是决定调节性T细胞(Treg)分化及功能的关键性转录调控蛋白,主要表达于天然调节性T细胞(nTreg)及诱导性调节性T细胞 (iTreg) 中。FOXP3基因转录及蛋白表达是功能性FOXP3+Treg发育和分化过程中所必需的步骤,进一步深入理解炎症条件下FOXP3蛋白组装的正负调节将为免疫相关疾病治疗如感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、器官移植等提供新的药物靶点及临床干预手段。

【4】Immunity:Foxp3驱动的表观遗传修饰失控的危害

调节性T细胞(Treg)在限制自身免疫和慢性炎症中发挥着重要作用, 而调节性T细胞的生成由转录因子Foxp3调控。

5月10日,国际著名期刊Immunity 在线发表了圣犹大儿童研究医院等机构的一篇题为Loss of Epigenetic Modification Driven by the Foxp3 Transcription Factor Leads to Regulatory T Cell Insufficiency的研究论文,研究发现Foxp3驱动的表观遗传修饰失控将导致调节性T细胞的不足,进而使得机体在易感环境下发生自身免疫。

Foxp3gfp 是一个亚等位基因。研究发现,它在NOD背景的小鼠中大大加速自身免疫糖尿病的发生。虽然在NOD和C57B L/6背景的小鼠中,天然调节性T细胞的生长和功能在体外没有显著地改变,但是在炎症环境下天然调节性T细胞功能被扰乱,并且TGF-β介导的调节性T细胞的生长也在减缓。

【5】多发性硬化症与FOXP3基因

俄勒冈科学和健康大学的研究人员分析了反映身体抑制攻击神经纤维并使多发性硬化症恶化的的免疫细胞的能力下降的遗传变异。

在这项公布在7月的Journal of Neuroscience Research的研究中,俄勒冈的研究人员与Immune Response公司合作发现多发性硬化症(MS)病人的FOXP3基因表达水平较低,这种基因存在于一个T细胞亚类中,并可能调节对MS和其他自体免疫疾病的防御。他们发现当FOXP3因异常表达而减少时,调节性T细胞(T-reg)的抑制活性也直线下降。这项研究首次将FOXP3与MS中的抑制作用的降低联系在一起。

NeuroVax是一种由Vandenbark和同事共同开发出的一种T细胞受体肽疫苗。有研究表明这种疫苗能够增加MS病人FOXP3的表达水平。这项研究不但确定出了一个能显示MS病人中较少的T-reg细胞的标记,而且还提供了一种校正这个问题的一个方案。

在新的研究中,研究人员比较了19个健康捐赠者(包括15名妇女和4名年龄在22到61岁的男性)的血液样品和19名MS病人(包括16名妇女和3名年龄在23到61岁的男性)的样品。

【6】Nature:转录因子Foxp3的靶基因目录首次公布

1月18日的《自然》发表了两篇独立的论文,首次给出了转录因子Foxp3的靶基因目录。两篇论文的研究方法和结果并不完全相同,但是它们的发表表明人类在治疗自免疫性疾病的研究上迈出了极其重要的一步。

科学家们以前发现调节性T细胞受到一种名为Foxp3的主调控基因的控制。主调控基因与单个基因结合从而控制它们的活动进而影响细胞的行为。实际上,如果Foxp3停止工作,人体就无法生产调节性T细胞。在这种情况下,普通T细胞就会破坏人体器官,引起各种自免疫性疾病。而直到现在,科学家们对Foxp3到底如何控制调节性T细胞所知甚少,因为他们对那些直接受到Foxp3影响的基因几乎一无所知。

美国麻省Whitehead研究所的Richard  Young实验室与Dana-Farber癌症研究所的免疫学家Harald  von  Boehmer合作,运用Young实验室开发的DNA微阵列技术,对整个T细胞基因组进行了扫描,发现了受Foxp3直接控制的30左右的基因以及一个名为Ptpn22的基因。他们还确认了702个Foxp3结合位点。另一个研究组由西雅图华盛顿大学的Alexander  Rudensky领导,他们确认了个1119个Foxp3结合位点。

【7】Nat Rev Immun:T细胞稳定性及FOXP3谱系特异性研究

国际著名评论杂志Nature Reviews Immunology 在线刊登了一篇评论文章“调节T细胞—稳定与承诺的一个问题”(Regulatory T cells: A question of stability and commitment),文章中,评论者针对TReg细胞的稳定性以及FOXP3的谱系特异性进行了精彩的评论。

调节T(TReg)细胞通常由它们的转录因子叉头盒子P3(FOXP3)的表达来定义,然而一些研究对TReg细胞的稳定性以及FOXP3的谱系特异性提出了质疑。人类活化T细胞能够在没有获得一个调节表型的情况下下调FOXP3的表达,并且FOXP3+细胞能够丧失FOXP3表达,并在炎症或淋巴细胞减少的过程中获得一个效应细胞表型。这项研究通过提出一个并不置于TReg细胞谱系中的较少的FOXP3+ T细胞系的存在,从而化解了这些争论。

作者培育了表达红色荧光蛋白(RFP)的小鼠,从而能够识别FOXP3+细胞,并且它们的后代与FOXP3的继续表达无关(Foxp3GFPCreROSA26RFP小鼠)。在成年小鼠中,10%~20%的RFP+CD4+外围T细胞(而非RFP+CD4+未成熟胸腺细胞)是FOXP3–,表明这些细胞在外围抑制了FOXP3的表达。

【8】Cell:转录因子FoxP3的突变减缓关节炎加剧糖尿病

在多数免疫和炎症环境下,淋巴内稳态是由各种各样的调节性T细胞和转录因子FoxP3与特异的转录辅因子的相互作用来共同维持。

5月10日,Cell在线发表了哈佛医学院和凯特林癌症中心合作的一篇题为《An N-Terminal Mutation of the F oxp3 Transcription Factor Alleviates Arthritis but Exacerbates Diabetes》研究文章,发现转录因子FoxP3 N末端的一个突变可以减缓关节炎,反而却加剧糖尿病。

研究报道了FoxP3的一个普通插入突变(GFP-Foxp3)改变了分子相互作用:阻止了与HIF- 1a却提高了与IRF4的相互作用。这些调节性T细胞的侧面发生轻微地改变,导致过分地呈现依赖IRF4的转录子活性。GFP- FoxP3小鼠在保持调节性T细胞依赖IRF4的功能优先地抑制T细胞帮助B细胞、Th2和Th17等细胞类型的分化的同时,却对自身免疫病表现出相异的敏感性:在K/BxN模型中对抗体介导的关节炎起防护作用,而在NOD背景的小鼠中对糖尿病表现出更高的易感性。

【9】Nat Med:抗癌免疫新疗法

通过小心调节重要免疫细胞的功能,科学家们开发出了一种利用机体的免疫系统来攻击肿瘤的全新癌症免疫疗法。研究人员通过控制免疫功能,由此缩小了肿瘤,且没有触发不必要的自身免疫反应。尽管新研究是在动物身上完成,还没有准备投入人类临床应用,这一利用一种关键蛋白来控制免疫功能的新方法,将推动针对利用相同机制的候选药物开展进一步的研究。

研究负责人、费城儿童医院移植免疫学部Wayne W. Hancock 博士说:“这项临床前研究从原理上证实了,利用一种药物调控一类特殊的免疫抑制调节性T(Treg)细胞亚群,能够安全地控制肿瘤生长。它确实推动该领域通向了一种潜在的重要的免疫新疗法。”

Hancock说:“在免疫学中有一个基础矛盾:为什么免疫系统不会阻止癌症?答案非常复杂,很多涉及了免疫系统元件间的微妙平衡:尽管免疫保护我们对抗疾病,但过度积极的免疫反应有可能触发危险的、甚至是威胁生命的自身免疫反应攻击机体自身。”

在当前的研究中,Hancock将焦点放在了称之为Foxp3+ Tregs细胞的免疫细胞亚型上。已知Foxp3+ Tregs细胞能够限制自身免疫,但也往往抑制了抗肿瘤免疫反应。“我们需要找到一种方法来减小Treg功能,使得既能够实现抗肿瘤活性,又不会导致自身免疫反应。”

Hancock研究小组证实,抑制p300酶可以影响另一种蛋白Foxp3的功能,Foxp3在控制Tregs细胞生物学中发挥关键作用。通过敲除表达p300的基因,研究人员安全地减小了小鼠体内Treg细胞的功能,限制了肿瘤生长。值得注意的是,他们通过采用一种在正常小鼠中抑制p300的药物,在获得了对p300和Tregs细胞相同的效应。

【10】Immunity:上海生科院免疫研究的新成果

来自中科院上海生命科学研究院、约翰霍普金斯大学医学院的研究人员证实,泛素连接酶Stub1通过促进转录因子Foxp3降解,负向调控了调节性T (Treg)细胞的抑制活性。研究论文发表在8月22日的《免疫》(Immunity)杂志上。

中科院上海生命科学研究院的李斌(Bin Li)研究员和约翰霍普金斯大学医学院的潘帆(Fan Pan)博士为这篇论文的共同通讯作者。李斌课题组当前的研究焦点是具有免疫调节功能的T细胞的一个亚群,即CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞在人类重大病毒性传染病包括艾滋病,乙型及丙型病毒性肝炎中的生理功能及其调节机理。

Treg是一类具有较低的增殖能力,能够抑制免疫反应的特殊CD4+细胞亚群。在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫细胞反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要的作用。Treg细胞在体内外具有调节功能,Treg细胞缺乏或功能抑制可导致如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病。近年来,Treg细胞成为了免疫学领域的研究热点。

FOX(forkhead box)是脊椎动物叉头样转录因子的总称,是一个具有多种功能的转录因子大家族,通常和细胞生长发育的调控有关。Foxp3是叉头样转录因子家族中的成员。研究表明,Foxp3是决定Treg细胞分化和功能的关键性转录调控蛋白,主要表达于天然天然调节性T细胞(nTreg)及诱导性调节性T细胞 (iTreg) 中。在炎症过程中,Foxp3下调可使Treg细胞获得效应性T细胞样功能。但目前对于这一分子机制并不是很清楚。

【11】Nat Med:类风湿关节炎的新疾病分子机理

近日来自上海交通大学医学院和中国科学院上海生命科学研究院的研究人员揭示了类风湿关节炎的新疾病分子机理。证实在类风湿关节炎中TNF-α抑制FOXP3磷酸化,导致了调节性T细胞功能受损。

中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院免疫学研究所的臧敬五教授为这篇论文的通讯作者。臧敬五教授是世界知名的免疫学家,现担任《PNAS》,《Journal of Clinical Investigation》,《Journal of Immunology》,《Gene Therapy》等多个著名医学杂志的评委。迄今在国际杂志上发表了100余篇论文、专著。其中部分以第一作者或通讯作者身份发表在《Science》、《Lancet》、《J.Exp.Med》等国际一流科学刊物。论文引用总数达一千余次。

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病,这种疾病会引起肢体严重畸形,关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症,类风湿性关节炎发病率高,是一个世界范围内的疾病,分布于所有的种族和民族。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法,仍停留于对炎症及后遗症的治疗,因此解析这一疾病的分子机理,对尽早找出能对抗这一疾病的靶标,改善疾病治疗具有重要意义。

【12】攻击自身免疫性疾病的新分子途径

FOXP3基因发生突,会导致免疫细胞丧失功能,引起许多自身免疫性疾病。宾州大学医学院研究人员发现,当组蛋白乙酰转移酶(histone acetyl transferases)打开,或者当组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases)关闭时,免疫调节细胞功效更持久。研究结果刊登于下周《PNAS》。

一种被称为免疫调节细胞(immune regulatory cell)的白细胞发生故障,多发性硬化、糖尿病和关节炎等疾病恶化。在人类,引发这种故障的一种原因是FOXP3基因突变。宾州大学医学院的研究人员发现,对一种作用于FOXP3的蛋白进行修饰,有助于调节免疫细胞的生物学作用。这些发现对治疗自身免疫相关性疾病有重要提示意义。

“我们发现一种机制,利用药物稳定免疫调节细胞、战胜自身免疫性疾病,”文章高级作者Mark Greene博士说,“对于FOXP3蛋白的工作机制,所知道的还很少。”(生物谷Bioon.com)

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