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Nature Immunology:HIV的致命弱点

来源:生物谷 2015-09-11 14:06

2015年9月11日讯/生物谷BIOON/-波恩大学的研究人员发现细胞在体内如何找到逆转录病毒的遗传物质。免疫缺陷疾病艾滋病的病原体HIV-1病毒也属于这一组。同时,HIV病毒似乎绕过这一重要防御机制。研究人员将研究结果发表在著名的《自然免疫学》杂志上。

免疫系统的第一道防线是对病原体的先天免疫。它基于一种专门的传感器蛋白受体,这些受体能检测异质结构,例如细胞壁成分的细菌或病毒的遗传物质。被称为cGAS的细胞分子充当一种遗传物质的传感器。当cGAS检测到病毒DNA时传感器就会马上感受到,之后免疫系统被激活,细胞及其相邻部分会立即对抗病毒感染。

许多病毒的DNA是双链结构:它由两条彼此环绕的线型结构组成,像两条缆线环绕在一起一样。迄今为止,人们一直认为cGAS只能识别这样的双链DNA。相比之下, HIV-1逆转录病毒的遗传物质由RNA组成。RNA与DNA密切相关,然而RNA是单链结构。如果在人类细胞中逆转录病毒不断复制那么RNA就会转录成DNA,但这仍然是单链结构。同样一个巨大的发现是cGAS也可被 HIV-1病毒激活。

各工作组最近提出了有关第一步的解释:单链DNA可以形成所谓的“发夹”结构,类似于一条缆线如何转动调节形成像两条缆线互相缠绕形成的结构一样。这种类型的DNA结构形成较短的双链结构,这些可以被cGAS传感器检测到。

“发夹结构可以在HIV-1中形成,但实际上因为它太短了而不能被cGAS检测到。”Martin Schlee博士说,工作组已经阐释了为什么它仍然起作用:除了较短的双链外,cGAS还能检测到特殊的非螺旋单链结构,称为鸟嘌呤核苷酸。因此,细胞反应更加明显。“如果我们把鸟苷酸从这些结构中去除,那么细胞不再对单链DNA做出反应。” Anna-Maria Herzner解释道。“相比之下,如果我们添加额外的鸟嘌呤核苷,细胞反应会更强烈。”

有趣的是,DNA在HIV-1感染时尤其是缺乏鸟苷酸时会得以发展。“HIV-1病毒似乎已经被免疫系统在它们的DNA中去除了鸟苷酸。”Gunther Hartmann教授说,“因此其中部分可以避免被细胞发现。”(生物谷Bioon.com)

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Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA

Anna-Maria Herzner, Cristina Amparo Hagmann, Marion Goldeck, Steven Wolter, Kirsten Kübler, Sabine Wittmann, Thomas Gramberg, Liudmila Andreeva, Karl-Peter Hopfner, Christina Mertens, Thomas Zillinger, Tengchuan Jin, Tsan Sam Xiao, Eva Bartok, Christoph Coch, Damian Ackermann, Veit Hornung, Janos Ludwig, Winfried Barchet, Gunther Hartmann & Martin Schlee

Cytosolic DNA that emerges during infection with a retrovirus or DNA virus triggers antiviral type I interferon responses. So far, only double-stranded DNA (dsDNA) over 40 base pairs (bp) in length has been considered immunostimulatory. Here we found that unpaired DNA nucleotides flanking short base-paired DNA stretches, as in stem-loop structures of single-stranded DNA (ssDNA) derived from human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), activated the type I interferon–inducing DNA sensor cGAS in a sequence-dependent manner. DNA structures containing unpaired guanosines flanking short (12- to 20-bp) dsDNA (Y-form DNA) were highly stimulatory and specifically enhanced the enzymatic activity of cGAS. Furthermore, we found that primary HIV-1 reverse transcripts represented the predominant viral cytosolic DNA species during early infection of macrophages and that these ssDNAs were highly immunostimulatory. Collectively, our study identifies unpaired guanosines in Y-form DNA as a highly active, minimal cGAS recognition motif that enables detection of HIV-1 ssDNA.

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