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Nature:施一公团队揭示γ-分泌酶原子分辨率结构

来源:科学网 2015-08-19 12:33

人体γ-分泌酶3.4埃三维结构

日前,清华大学教授施一公团队与国外学者合作,构建了分辨率高达3.4埃的人体γ-分泌酶的电镜结构,并且基于结构分析了γ-分泌酶致病突变体的功能,为理解γ-分泌酶的工作机制以及阿尔茨海默氏症的发病机理提供了重要基础。相关成果8月18日在《自然》发表。

阿尔茨海默氏症是最为严峻的老年神经退行性疾病之一,但其发病机理尚待揭示。目前研究已知β-淀粉样沉淀是该病的标志性症状之一。而β-淀粉样沉淀的产生是APP蛋白经过一系列蛋白酶切割产生的短肽聚集而来。在此切割过程中,最关键的蛋白酶是γ-分泌酶。γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,其中,编码Presenilin(PS1)蛋白的基因中有200多个突变与阿尔茨海默氏症病人相关。γ-分泌酶在阿尔茨海默氏症的发病中扮演着重要角色。

研究人员通过收集更多的数据、大量的计算并升级分类方法,计算构建出3.4埃原子分辨率γ-分泌酶的三维结构,可以观察到绝大部分氨基酸的侧链以及胞外区部分糖基化修饰和结合的脂类分子。在高分辨结构的基础上,施一公研究组对PS1上的致病性突变体进行了研究,发现这些突变主要集中在两个较为集中的区域内。他们对于其中一些突变体进行了生化性质的研究,发现这些突变会影响γ-分泌酶对于底物APP的酶切活性,然而对切割活性的影响却有所不同。

该研究首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率结构,对于更进一步了解阿尔茨海默氏症的发病机理具有极为重大的意义,也为开发潜在的高效治疗药物提供了重要的分子基础。(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐的英文文献:

An atomic structure of human γ-secretase

doi:10.1038/nature14892

Dysfunction of the intramembrane protease γ-secretase is thought to cause Alzheimer’s disease, with most mutations derived from Alzheimer’s disease mapping to the catalytic subunit presenilin 1 (PS1). Here we report an atomic structure of human γ-secretase at 3.4 ? resolution, determined by single-particle cryo-electron microscopy. Mutations derived from Alzheimer’s disease affect residues at two hotspots in PS1, each located at the centre of a distinct four transmembrane segment (TM) bundle. TM2 and, to a lesser extent, TM6 exhibit considerable flexibility, yielding a plastic active site and adaptable surrounding elements. The active site of PS1 is accessible from the convex side of the TM horseshoe, suggesting considerable conformational changes in nicastrin extracellular domain after substrate recruitment. Component protein APH-1 serves as a scaffold, anchoring the lone transmembrane helix from nicastrin and supporting the flexible conformation of PS1. Ordered phospholipids stabilize the complex inside the membrane. Our structure serves as a molecular basis for mechanistic understanding of γ-secretase function.

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