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Science:合成生物学壮举:酵母菌生产阿片类药物

来源:生物谷 2015-08-18 10:33

2015年8月18日 讯 /生物谷BIOON/-- 这是合成生物学至今最复杂的壮举之一:一群研究人员将植物,细菌和啮齿动物基因混合导入酵母菌中。改造过的酵母菌成功地将糖转化为蒂巴因(thebaine)—吗啡等强大止痛药物的前体。该研究团队还发现,进一步调整过的酵母可以产生氢可酮,一种广泛使用的,由蒂巴因化学合成的止痛药。这篇文章发表在最新的Science

“这是一个重大的里程碑,”Jens Nielsen,瑞典哥德堡查尔姆斯理工大学的合成生物学家评价说,“这项工作展示了合成生物学日益精益地将复杂的代谢途径转移到微生物的发展。

通过调整酵母途径,药物化学家能够生产更有效,成瘾性更低的阿片类止痛药的版本。但一些生物政策专家们担心,制造吗啡的酵母菌株会被非法的制药商利用,就如同在家自己酿造啤酒一样的制造海洛因。这种担忧使得研究小组的领头人Christina Smolke—斯坦福大学的合成生物学家,决定在使酵母菌株的产生完整的吗啡生成途径之前停止。而药品制造商可以使用产物蒂巴因做出新的化合物。

合成生物学家此前设计生产青蒿素(抗疟疾药物)的酵母菌,但这仅需要插入少数植物的基因。为了让酵母菌产生蒂巴因,Smolke团队改造细胞表达一共21个基因,来自多种物种(见图),而生产氢可酮更需要23个基因。

他们的成功,似乎是在竞争中获得。去年,Smolke的研究小组就已经报告了工程酵母可以执行蒂巴因到吗啡转换的过程。今年四月,Vincent Martin,加拿大Concordia大学的一个微生物学家,和他的同事表示,他们已经改造酵母菌,可以完成更早的中间化合物R-reticuline转化到吗啡的过程。几个星期后,John Dueber,加州大学伯克利分校的合成生物学家,和他的同事宣布他们改造的酵母菌可以进行从葡萄糖到另一中间化合物S-reticuline途径的前半部分。六月下旬,另外两组科研队伍宣布他们确定了一直在寻找的从S-reticuline转化到R-reticuline需要的酶。即便如此,许多人仍然预言需要几年时间才能把所有发现拼在一起。而事实证明,早在五月Smolke和她的同事在很大程度上已经完成了这个任务。

Smolke计划继续改善这个成果。酵母菌需要将产量增加10万倍才能引起制药公司的兴趣。这并不容易。但有科学家指出已经有研究人员将酵母制作的青蒿素产出增加了类似的倍数。所以这都可以发生,唯一的问题是如何快速实现。

为了跟上酵母工程的发展,政策专家需要制定新规则,限制工程微生物意外使用的风险。因为是生产阿片类药物的酵母,规定需要考虑禁止发展菌株生产非法药物如海洛因,并要求科学家构建相关基因以防止微生物流出实验室环境。(生物谷Bioon.com)

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DOI: 10.1126/science.aac9373

Complete biosynthesis of opioids in yeast
Stephanie Galanie, Kate Thodey, Isis J. Trenchard, Maria Filsinger Interrante, Christina D. Smolke

Opioids are the primary drugs used in Western medicine for pain management and palliative care. Farming of opium poppies remains the sole source of these essential medicines despite diverse market demands and uncertainty in crop yields due to weather, climate change, and pests. Here, we engineered yeast to produce the selected opioid compounds thebaine and hydrocodone starting from sugar. All work was conducted in a laboratory that is permitted and secured for work with controlled substances. We combined enzyme discovery, enzyme engineering, and pathway and strain optimization to realize full opiate biosynthesis in yeast. The resulting opioid biosynthesis strains required expression of 21 (thebaine) and 23 (hydrocodone) enzyme activities from plants, mammals, bacteria, and yeast itself. This is a proof-of-principle, and major hurdles remain before optimization and scale up could be achieved. Open discussions of options for governing this technology are also needed in order to responsibly realize alternative supplies for these medically relevant compounds.

英文原版报道:Science: Powerful painkillers can now be made by genetically modified yeast—are illegal drugs next?

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