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Nature:线粒体基因缺陷改造新策略

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来源:生物谷 2015-08-17 18:28

线粒体是细胞的能量工厂。通过氧化磷酸化,能量物质在线粒体内被分解为二氧化碳和水,并生成高能磷酸类物质,驱动着整个细胞的持续生存。线粒体中有13种氧化相关的酶都是由线粒体自身携带的DNA转录翻译得到的,其他

 

2015年8月14日/生物谷BIOON/--线粒体是细胞的能量工厂。通过氧化磷酸化,能量物质在线粒体内被分解为二氧化碳和水,并生成高能磷酸类物质,驱动着整个细胞的持续生存。线粒体中有13种氧化相关的酶都是由线粒体自身携带的DNA转录翻译得到的,其他的则是由细胞核中的DNA转录翻译得到。针对线粒体DNA(mtDNA)的突变往往会引起线粒体酶的功能异常,进一步导致细胞能量供应出现障碍,体现在生物整体上则是,线粒体缺陷相关的疾病。比如在人类中,这些疾病往往会导致多种系统的功能异常,例如发育迟缓、神经系统问题、肌肉协调性差等等。使问题更麻烦的是,这些线粒体疾病往往并没有很好的治疗策略。

一项由美国加州基因表达实验室的Juan Carlos Izpisua Belmonte领导的课题组在《Nature》发文称,线粒体mtDNA突变可以通过遗传方式获得的方式来纠正,正常代谢功能可以利用通过多能干细胞来恢复。利用线粒体DNA突变患者皮肤中的成纤维细胞,通过细胞因子介导的重编程(iPS 细胞)和体细胞核转移(SCNT)这两种方法,科学家可以获得相关的多能干细胞,最后可以恢复这些细胞线粒体的正常代谢功能。

在获得来自线粒体DNA突变疾病患者的皮肤样品后,研究人员们使用不同的方法试图“修复”这些皮肤细胞中的线粒体,并使这些细胞得到多能干细胞,未来可能可以利用这些细胞作为线粒体疾病的治疗工具。对于异质性突变引起的最广泛的线粒体疾病类型,通过利用这些携带突变的细胞,产生多个株系的诱导多能干细胞(iPS),能够得到野生无线粒体突变的单克隆细胞系。使用体细胞核转移技术可以通过替换细胞核,使得来自线粒体突变细胞的细胞核获得无突变线粒体的细胞质环境,从而可以解决同质性线粒体突变的细胞的“修复”,并可以获得无线粒体突变的多能干细胞株系,这个株系的细胞具有与胚胎细胞类似的转录、表观遗传环境。尽管这个杂合的细胞线粒体和细胞核来自不同的个体,但是似乎它们能够协调完成正常的代谢功能,这可能意味着细胞核-线粒体相关的代谢有很高的保守性。

这个研究利用两种不同的方法,使用来自患者的细胞,最终可以得到无突变的多能干细胞或诱导多能干细胞。利用这些细胞株系,可能最终能够改变线粒体突变疾病的治疗现状。这种针对携带线粒体突变细胞,得到多能干细胞或者诱导多能干细胞,可能可以用于针对下一代的基因改造,使得女性患者的后代免遭这种线粒体突变带来的疾病的困扰。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/nature14546

PMC:

PMID:

Metabolic rescue in pluripotent cells from patients with mtDNA disease

Mitochondria have a major role in energy production via oxidative phosphorylation1, which is dependent on the expression of critical genes encoded by mitochondrial (mt)DNA. Mutations in mtDNA can cause fatal or severely debilitating disorders with limited treatment options2. Clinical manifestations vary based on mutation type and heteroplasmy (that is, the relative levels of mutant and wild-type mtDNA within each cell)3, 4. Here we generated genetically corrected pluripotent stem cells (PSCs) from patients with mtDNA disease. Multiple induced pluripotent stem (iPS) cell lines were derived from patients with common heteroplasmic mutations including 3243A>G, causing mitochondrial encephalomyopathy and stroke-like episodes (MELAS)5, and 8993T>G and 13513G>A, implicated in Leigh syndrome. Isogenic MELAS and Leigh syndrome iPS cell lines were generated containing exclusively wild-type or mutant mtDNA through spontaneous segregation of heteroplasmic mtDNA in proliferating fibroblasts. Furthermore, somatic cell nuclear transfer (SCNT) enabled replacement of mutant mtDNA from homoplasmic 8993T>G fibroblasts to generate corrected Leigh-NT1 PSCs. Although Leigh-NT1 PSCs contained donor oocyte wild-type mtDNA (human haplotype D4a) that differed from Leigh syndrome patient haplotype (F1a) at a total of 47 nucleotide sites, Leigh-NT1 cells displayed transcriptomic profiles similar to those in embryo-derived PSCs carrying wild-type mtDNA, indicative of normal nuclear-to-mitochondrial interactions. Moreover, genetically rescued patient PSCs displayed normal metabolic function compared to impaired oxygen consumption and ATP production observed in mutant cells. We conclude that both reprogramming approaches offer complementary strategies for derivation of PSCs containing exclusively wild-type mtDNA, through spontaneous segregation of heteroplasmic mtDNA in individual iPS cell lines or mitochondrial replacement by SCNT in homoplasmic mtDNA-based disease.

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