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Nature:终于找到你!肝脏干细胞来源揭秘

来源:生物谷 2015-08-06 13:53

实验小鼠肝脏标本:干细胞就在中央静脉(红色)周围,绿色是干细胞分化的细胞

2015年8月6日 讯 /生物谷BIOON/-- Nature杂志最新在线的一篇研究中,Howard Hughes医学研究所(HHMI)的科学家确定了能够分化为功能性肝细胞的干细胞。这项研究解开了关于肝脏不断新生的细胞到底从何而来的老谜团。研究的通讯作者,斯坦福大学HHMI研究员Roel Nusse博士说:“我们解决了一个很老的问题.我们发现,就如同其他需要补充丢失细胞的组织,肝脏干细胞也会增殖和产生成熟细胞,甚至在没有肝损伤或疾病的情况下。”

肝脏主要由高度分化的肝细胞组成并完成许多任务,包括储存维生素和矿物质、去除毒素、调节血液中脂肪和糖。这些细胞的死亡后,由健康的新肝细胞取代。但这些新细胞的来源从来没有被确定。

干细胞,能在补充保持自己数量的同时发展成高度分化的细胞,为皮肤,血液等组织在随着时间丢失细胞的时候提供新的细胞。但是,在肝脏中还没有发现过干细胞的存在。一些科学家推测,成熟的肝细胞可能通过分裂保持其数量。但Nusse博士说,肝脏成熟的细胞已经高度分化,它们可能已经失去了分裂能力。“分化过的肝细胞染色体已经放大,”他解释说,“这表明这些细胞的每一条染色体有超过两个副本。这保证细胞能产生更多的蛋白质,不过确实会损害了它们的分裂能力。”

Nusse实验室专注于一个称为Wnts的蛋白质家庭,他们是干细胞命运的关键调节子。通过寻找和跟踪各种组织的干细胞,他们已经开发出细胞响应Wnt信号后会发出荧光信号的小鼠。几年前,他们决定用这种工程改造的小鼠来搜索肝脏中的干细胞。研究人员通过搜索肝脏中的荧光标记,他们最终发现位于肝脏的中央静脉周围的干细胞。在锁定这些细胞后,研究人员继续跟踪了荧光标记的细胞的行为。这些细胞随着时间的推移迅速分裂,不断稳定地补充自己的数量。这个推测正确的可能性在于,不像成熟肝细胞,标记的细胞每个染色体只有两个拷贝。在随后一年中,科研人员发现这些标记的细胞发生改变,出现分化的细胞功能和成熟肝细胞扩增的基因组。这使得它们彻底符合了干细胞的定义。

正如所料,肝干细胞需要Wnt信号以保持它们干细胞的身份。Nusse小组发现,正是中央静脉内的血管内皮细胞释放的Wnt分子进入组织。如果干细胞迁移后跑出了Wnt信号的覆盖范围,它们便迅速失去了分裂新干细胞的能力,开始发展成成熟的肝细胞。Nusse博士表示,这是已知的其他组织内干细胞行为是一致的。

该实验室目前正在研究新发现的干细胞如何在肝损伤后帮助肝组织再生。肝癌是否倾向起源于这些细胞,还是比较成熟肝细胞?找到这个问题的解答也十分有意义。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/nature14863
PMC

PMID

Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver
Bruce Wang, Ludan Zhao, Matt Fish, Catriona Y. Logan & Roel Nusse

Abstract
The source of new hepatocytes in the uninjured liver has remained an open question. By lineage tracing using the Wnt-responsive gene Axin2 in mice, we identify a population of proliferating and self-renewing cells adjacent to the central vein in the liver lobule. These pericentral cells express the early liver progenitor marker Tbx3, are diploid, and thereby differ from mature hepatocytes, which are mostly polyploid. The descendants of pericentral cells differentiate into Tbx3-negative, polyploid hepatocytes, and can replace all hepatocytes along the liver lobule during homeostatic renewal. Adjacent central vein endothelial cells provide Wnt signals that maintain the pericentral cells, thereby constituting the niche. Thus, we identify a cell population in the liver that subserves homeostatic hepatocyte renewal, characterize its anatomical niche, and identify molecular signals that regulate its activity.

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