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Nature:科学家首次发现抑郁症相关基因

来源:科学网/孙学军 2015-07-17 09:30

2014年2月,当牛津大学遗传学家Jonathan Flint第一次发现某些基因序列和抑郁症的发生有关时,他非常吃惊。因为进行这种尝试的研究都相继失败,其中有研究从9000人重度抑郁症筛选敏感基因,也有对17000人进行随访分析的研究。而他自己项目的研究规模只有5303人。该项目中国合作单位有复旦大学、华东师范大学和中国医学科学院等。

但是Flint小组成功获得了结果。本周他们发表两篇论文报道其中2个重度抑郁症的基因标志。重度抑郁症是严重危害人类健康的重要疾病。这一发现将给寻找治疗抑郁症药物的研究提供重要线索,也能开发更准确的诊断抑郁症的重要工具。虽然这些好处目前还不好确定,但能确定的是,该研究给抑郁症研究提供了研究框架,作为将来大规模采集抑郁症患者的相关数据提供了重要依据。

世界上有超过3.5亿抑郁症患者,抑郁症的病情严重程度有很大差别,尤其是男女之间存在很大差别。这说明同样的抑郁症表现可能存在多种不同的遗传背景。但是早期关于抑郁症敏感基因的研究相继失败。Flint知道解决问题的最好办法是采集更多患者基因数据,只有这样才能降低该疾病存在的多变性噪声干扰。

Flint和弗吉尼亚联邦大学精神疾病学家Kenneth Kendler合作,后者在抑郁症诊断方面非常著名。他们决定在中国采集样本,因为中国抑郁症的群体比较大,而且中国有许多没有明确诊断的抑郁症患者。为了降低研究误差,他们将患者局限于患有重度抑郁症的汉族女性。

2014年,Flint、Kendler和合作团队完成了5303名中国汉族女性重度抑郁症患者的DNA序列分析,另外有5337名对照组序列。

正如Flint期望,85%的抑郁症女性患严重的躯体抑郁综合症。躯体抑郁综合症不同于精神抑郁症,很多症状发生在躯体层面或躯体感官层面。抑郁症的典型表现是兴趣感觉丧失。斯坦福大学精神病学家Douglas Levinson列举了一个形象例子:当你最溺爱的孙子或孙女出现在你家门口,你几乎没有任何感觉。

分析结果发现了两个抑郁症相关突变部位,都位于10号染色体,一个突变位于SIRT1附近,另外一个是位于LHPP基因的一个内含子。LHPP基因是编码一种目前功能不完全清楚的蛋白酶,另一个是SIRT1基因。SIRT1基因是线粒体内重要蛋白酶。这些基因突变在另外3000名抑郁症患者和3000名对照组患者中也存在相关性。

与线粒体基因相关也符合过去的一些研究。过去研究发现抑郁症和线粒体功能异常相关。线粒体功能异常会导致能量代谢功能紊乱,引起患者疲劳和兴趣丧失。看来抑郁症也是一种代谢性疾病,精神科医生应该学习吸收内分泌科的知识。

SIRT1基因似乎是脱乙酰酶,是和抗衰老和表观遗传学关系密切的分子。如果这样,那么用该SIRT1激活物,例如天热葡萄皮化合物白黎芦醇,或许能治疗抑郁症。热量限制能提高该酶内源性激活分子NAD水平,可以作为一种行为学治疗方法。早在2011年日本学者曾经发现,重型抑郁症和双向抑郁症患者外周血液白细胞内SIRT1、2和 6 mRNA 表达下降,这一研究提示,对外周血内SIRT1表达水平可以作为筛选抑郁症的一种指标。Abe N, et al. J PsychiatrRes. 2011. Altered sirtuin deacetylase gene expression in patients with a mooddisorder.

Levinson对这一研究的设计非常有兴趣。他参与的Psychiatric GenomicsConsortium曾经分析了17000抑郁症患者的基因数据,竟然没有发现抑郁症相关基因,受这一研究启发,他们将回头对研究数据进行再分析,尤其是如果将重度抑郁症单独分析,或许能有新的发现。

如果是这样,应该采集更多样本,寻找确认更多与抑郁症相关的基因。Levinson预计,未来5年内英国、荷兰和澳大利亚已经建立生物样本库的机构将可提供大规模的基因组分析数据,利用这些数据将能发现更多有价值的抑郁症相关基因,根据这些相关基因,将能帮助开发出真正具有针对性的抑郁症治疗药物,也将协助抑郁症的诊断和预测的基因手段。按照这样的说法,抑郁症或许能成为精准医学的下一个目标。

Flint团队的成功将促进这一研究领域。这一研究也非常值得思考,关于抑郁症基因的研究,许多人认为这是愚蠢的研究,抑郁症不可能与基因有关,如果不坚持自己的设想,继续努力,这一研究可能早就放弃了。因此,选择了方向,就要坚持下去。做研究就要有不怕被别人耻笑的精神。

点评:

Sirtuin是生命体中广泛存在的一类依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶,哺乳动物的sirtuin分为四类:SIRT1-3属于第一类,SIRT4属于第二类,SIRT5属于第三类,而SIRT6/7属于第四类。Sirtuin蛋白家族,尤其是SIRT1一直是科学界广泛关注的焦点。有人甚至将SIRT1称为“长寿基因”。很多护肤品公司宣称,抗衰老产品内添加的白藜芦醇能激活SIRT1蛋白,在2008年葛兰素史克公司还花了7亿美元购买了专注于SIRT1药物开发的一家生物技术公司。这些蛋白分布在不同亚细胞层中,它们催化的底物和酶反应也各不相同。

SIRT1是目前研究最为广泛的sirtuin蛋白,也是近年来最热门的一个药物设计靶标。SIRT1广泛参与脂肪酸氧化、应激耐受、胰岛素分泌和葡萄糖合成等生理活动,这些生理活动与二型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、炎症和衰老等密切相关。已有研究发现,促进SIRT1酶活能够延长低等生物的寿命,对二型糖尿病肥胖小鼠也有较好的治疗作用。最新这一研究将SIRT1与抑郁症的关联,将必然引起无数科学家将这一目标作为抑郁症治疗的新策略。行不行,实验是基础,好不好,研究才知道。(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐的英文文献:

Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder

doi:10.1038/nature14659

Major depressive disorder (MDD), one of the most frequently encountered forms of mental illness and a leading cause of disability worldwide1, poses a major challenge to genetic analysis. To date, no robustly replicated genetic loci have been identified2, despite analysis of more than 9,000 cases3. Here, using low-coverage whole-genome sequencing of 5,303 Chinese women with recurrent MDD selected to reduce phenotypic heterogeneity, and 5,337 controls screened to exclude MDD, we identified, and subsequently replicated in an independent sample, two loci contributing to risk of MDD on chromosome 10: one near the SIRT1 gene (P=2.53×10-10), the other in an intron of the LHPP gene (P = 6.45×10-12). Analysis of 4,509 cases with a severe subtype of MDD, melancholia, yielded an increased genetic signal at the SIRT1 locus. We attribute our success to the recruitment of relatively homogeneous cases with severe illness.

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