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Science:HIV衣壳蛋白惊现水结构,抗艾药物新思路

来源:生物谷 2015-07-06 11:48


HIV病毒的衣壳蛋白六角形结构,在病毒的生命周期中有重要作用

2015年7月6日讯 /生物谷BIOON/-- 全球约有35万HIV感染者,而HIV一直在不断地适应并发生变异。为了应对这一情况,科学家们试图找到清晰的HIV关键蛋白质,并解释其在病毒生命周期至关重要的作用。有了蛋白质的清晰图像,科学家们能够更好地了解身体如何对抗病毒,以帮助未来生产新的,更有效的抗病毒药物。在最近几年,科学家已经使用各种技术来确定HIV衣壳蛋白的结构。

Stefan Sarafianos是密苏里大学医学院分子微生物学和免疫学副教授,他和他的团队一直在确定衣壳蛋白在自然状态下的的详细结构图像。衣壳充当HIV病毒的“隐形斗篷”:病毒正在一个敌对的环境中复制的时候,它能帮助隐藏病毒的遗传信息。衣壳的稳定性微改变是感染成功的关键:太稳定的衣壳外壳,内部的“货物”就永远不会被正确传递;不够稳定的衣壳,其内容物会被身体的免疫防御检测,触发抗病毒反应。所以说衣壳的稳定性是攻克HIV一个关键。

Sarafianos和他的团队创造了一个目前最完整的HIV衣壳蛋白的模型。研究小组使用了一种名为X射线晶体学技术(X-ray crystallography)来解开蛋白质的秘密。通过集合蛋白的多个副本图片,他们拼接成有模式的晶格。随后,他们在晶体上打出高功率X射线束。通过摸索分析X射线在打到蛋白时候发生何样的散射,研究人员制作出蛋白质的3D图。“但这个3D图没有意义,一直到我们制作出蛋白质的原子模型,能匹配这个3D图,”Karen Kirby,本文的作者说道。

研究人员构建出HIV衣壳模型后,他们惊讶的发现了蛋白质之间区域有序的水分子结构。通过仔细观察他们意识到数以千计的水分子有助于稳定复杂的衣壳支架。他们推测,这是整个衣壳包装稳定性的一个重要因素。为了检验这一假设,他们用化学品使晶体脱水,随后蛋白质的结构改变形状改变。这一变化表明,水分子帮助衣壳维持灵活结构并变化不同的形式,这对病毒的生命周期有关键作用。

这个新发现势必对抗病毒药物的研究带来重要参考信息和新的思路。(生物谷Bioon.com)

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DOI: 10.1126/science.aaa5936
PMC

PMID

X-ray crystal structures of native HIV-1 capsid protein reveal conformational variability
Anna T. Gres, Karen A. Kirby, Vineet N. KewalRamani, John J. Tanner, Owen Pornillos, Stefan G. Sarafianos

Abstract
The detailed molecular interactions between native HIV-1 capsid protein (CA) hexamers that shield the viral genome and proteins have been elusive. We report crystal structures describing interactions between CA monomers related by sixfold symmetry within hexamers (intrahexamer) and threefold and twofold symmetry between neighboring hexamers (interhexamer). The structures describe how CA builds hexagonal lattices, the foundation of mature capsids. Lattice structure depends on an adaptable hydration layer modulating interactions among CA molecules. Disruption of this layer alters interhexamer interfaces, highlighting an inherent structural variability. A CA-targeting antiviral affects capsid stability by binding across CA molecules and subtly altering interhexamer interfaces remote to the ligand-binding site. Inherent structural plasticity, hydration layer rearrangement, and effector binding affect capsid stability and have functional implications for the retroviral life cycle.

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